Peles pētījums identificē jaunu mērķi depresijas ārstēšanai
Lai gan pētījums tika veikts ar pelēm, smadzeņu ķēde, kas iesaistīta šajā jaunajā ceļā, grauzējiem un cilvēkiem lielā mērā ir identiska, palielinot izredzes, ka atklājumi varētu norādīt uz jaunu depresijas un citu traucējumu terapiju, atzīmē pētnieki.
Kaut arī katrs sestais amerikānis, visticamāk, cieš no depresijas dzīves laikā, pašreizējie medikamenti vai nu ir nepietiekami, vai galu galā pārtrauc darboties pat 50 procentos pacientu, atzīmēja doktors Roberts Malenka un Nensijas drauga Pricera profesors Psihiatrija un uzvedības zinātnes.
"Tas var būt tāpēc, ka visi pašreizējie depresijas medikamenti darbojas, izmantojot tos pašus mehānismus," viņš teica. “Tie palielina vienas vai otras divas mazas molekulas līmeni, ko dažas smadzeņu nervu šūnas izmanto, lai viens otram signalizētu. Lai iegūtu labāku ārstēšanu, ir ļoti nepieciešams sīkāk izprast smadzeņu bioloģiju, kas ir depresijas simptomu pamatā. "
Malenka ir vecākā jaunā pētījuma autore, kas publicēta 2005 Daba, kas parāda, kā hormons, kas, kā zināms, ietekmē apetīti, izslēdz smadzeņu spēju izbaudīt prieku, kad dzīvnieks ir stresa stāvoklī.
Hormons melanokortīns signalizē par smadzeņu atalgojuma shēmu, kas ir attīstījusies, lai virzītu dzīvniekus uz resursiem, uzvedību un vidi - piemēram, pārtiku, seksu un siltumu -, kas uzlabo viņu izdzīvošanas izredzes.
Konkrētie depresijas cēloņi nav labi izprotami, sacīja pētnieki. Depresijai nav laboratorijas testa - diagnoze galvenokārt balstās uz pašu pacientu ziņojumiem par letarģiju, izmisumu, izmisumu un apetītes un miega traucējumiem, bet galvenais simptoms ir anhedonija, kas pazīstama arī kā blūzs.
Meklējot jaunus savienojumus, lai apkarotu depresiju, zāļu izstrādātāji parasti ir izmantojuši peles uzvedības testus, kas, iespējams, patiešām neatspoguļo šo depresijas galveno iezīmi - un var arī ierobežot efektīvu zāļu meklēšanu, norāda Malenka.
Šajā pētījumā Malenka un viņa kolēģi tā vietā pārbaudīja peles spēju izbaudīt baudu. Citā atkāpē no depresijas pētījumos biežāk izmantotās prakses zinātnieki veica savus uzvedības mērījumus pēc tam, kad pelēm pakļāva hronisku stresu, nevis vienkārši ievietoja citādi normālas peles vienā stresa situācijā.
Pētnieks īpaši atzīmē “piespiedu peldēšanas” testu, kurā zinātnieki iemet grauzēju ūdenī un mēra, cik ilgi dzīvniekam nepieciešams atteikties no mēģināšanas peldēt - rezultāts, kas pieņemts, lai norādītu uz “uzvedības izmisumu”.
Pētnieki apgalvo, ka šis pieņēmums ir sarkanā siļķe, jo tas žurkām un pelēm nosaka prāta stāvokli - izmisumu.
Tā vietā pētnieki nolēma izmantot peles ar hronisku stresu, lai izpētītu dabiski sastopamās molekulas - melanokortīna - iedarbību.
"Daži izkaisīti pētījumi liecināja, ka hronisks stress palielina melanokortīna līmeni smadzenēs," sacīja Malenka. "Un bija zināms, ka stresa dzīvniekiem ir palielināts melanokortīna receptoru skaits accumbens kodolā," kas ir galvenais atalgojuma ķēdes reģions.
Tomēr vēl nebija zināms, vai melanokortīns faktiski ietekmēja kodolu accumbens, vai kā, viņš teica. "Mēs vēlējāmies to uzzināt, jo mēs domājām, vai, modulējot melanokortīna aktivitāti ar zālēm, mēs varētu mazināt vai novērst lielu depresijas simptomu," viņš paskaidroja.
Malenkas komanda pelēm pakļāva hronisku stresu, trīs līdz četras stundas dienā ierobežojot mazās caurulītēs ar caurumiem gaisa plūsmai astoņu dienu laikā.
Tad viņi pakļāva pelēm saharozes izvēles testu, ko bieži izmanto laboratorijās. Pētnieki atzīmē, ka, ja pelēm dodat izvēli starp ūdeni un ūdeni, kas satur izšķīdinātu cukuru, viņi parasti izvēlas cukura ūdeni. Tomēr hroniski stresa izraisītas peles zaudē šo izvēli, tāpat kā cilvēki, kas cieš no depresijas, zaudē prieku savā dzīvē.
Malenka ziņo, ka saspringtais ieslodzījums skaidri samazināja pelēm priekšroku cukura ūdenim, nevis tīram ūdenim. Dzīvnieki arī zaudēja apmēram piecus procentus līdz 10 procentus no ķermeņa svara, kas ir vēl viens biežs depresijas simptoms, viņš teica.
Pētnieki arī izmantoja elektrofizioloģiskās, bioķīmiskās un gēnu pārneses metodes, lai noteiktu precīzu smadzeņu shēmu, kas saistīta ar stresa izraisītajām uzvedības izmaiņām līdz pat molekulārajam līmenim.
Piemēram, zinātnieki rūpīgi pārbaudīja nervu šūnas accumbens kodolā, kas satur melanokortīna receptorus.
Zinātnieki atklāja, ka gan hronisks stress, gan tieša melanokortīna ievadīšana mazināja dažu niecīgo elektroķīmisko kontaktu, kas pazīstami kā sinapses, signālspēku uz nervu šūnu kopas accumbens kodolā, kas satur melanokortīna receptorus. Kad šie receptori tika noņemti, tas pats stresa ierobežojums vairs neizraisīja izmaiņas šo nervu šūnu sinapsēs.
Tajā pašā laikā, neskatoties uz nedēļu ilgo stresa pieredzi, pelēm cukura izvēle tika normalizēta un dzīvnieki vairs nezaudēja svaru.
Pēc tam pētnieki aizstāja ūdeni ar kokaīnu. Viņi ar kokaīnu ieguva tādus pašus rezultātus, kādi bija viņu iepriekšējos eksperimentos, kas ir vēl viens pierādījums tam, ka hroniskas stresa izraisītas izmaiņas smadzenēs melanokortīna darbības dēļ dzīvniekam zaudē spēju piedzīvot prieku, sacīja pētnieki.
Turklāt Malenka un viņa līdzgaitnieki parādīja, ka smadzeņu ķēde, kas melanokortīna depresijai līdzīgo ziņojumu pārraida atlīdzības shēmai, darbojas neatkarīgi no shēmas, kas atbildīga par peles padošanos, kad spēle kļūst pārāk grūta. Manipulējot ar melanokortīnu saistīto ceļu nucleus accumbens, neietekmēja peles sniegumu piespiedu peldēšanas testā, sacīja pētnieki, norādot, ka stresa izraisītās peles tikpat viegli padevās, kad melanokortīna receptori viņu kodolā bija izsmelti, kā tad, kad viņi nebija.
Melanokortīna ceļš jau interesē zāļu ražotājus, sacīja Malenka, jo šķiet, ka tas ir saistīts ar apetītes traucējumiem. Tas nozīmē, ka uzņēmumu rīcībā jau ir melanokortīna imitatori un inhibitori, kurus varētu izmantot klīniskajos testos, lai noteiktu, vai pacientu melanokortīna signalizācijas pārvaldīšana atvieglo anhedoniju, viņš teica.
Tas varētu ietekmēt ne tikai depresijas ārstēšanu, jo anhedonija izpaužas citos neiropsihiatriskajos sindromos, piemēram, šizofrēnijā, kā arī neārstējami slimiem cilvēkiem, kuri ir atmetuši cerību, viņš secināja.
Avots: Stenfordas Universitātes Medicīnas centrs
