Peles pētījums parāda, kāpēc pārmērīga alkohola lietošana var izraisīt alkoholismu

Nepareizi funkcionējošs enzīms var būt iemesls tam, ka pārmērīga alkohola lietošana palielina alkoholisma izredzes, liecina Stanfordas Universitātes Medicīnas skolas zinātnieku peles pētījums.

Zinātnieki identificēja iepriekš nezināmu darbu, ko pelēm veica ferments ALDH1a1. Šis atklājums galu galā varētu palīdzēt virzīties uz tādu medikamentu izstrādi, kas dzēš vēlmi dzert alkoholu, sacīja Jūns Dings, Ph.D., neiroķirurģijas docents un pētījuma vecākais autors.

Esošajiem medikamentiem alkoholisma ārstēšanai ir bijuši dažādi rezultāti. Disulfirāms (Antabuse) un tamlīdzīgas vielas, piemēram, darbojas, izraisot nepatīkamas blakusparādības, tostarp elpas trūkumu, sliktu dūšu, vemšanu un pulsējošas galvassāpes, ja persona, kas to lieto, lieto alkoholu.

"Bet šīs zāles nemazina tieksmi - jūs joprojām jūtat lielu vēlmi dzert," sacīja Dings.

Jaunajā pētījumā, kas publicēts Zinātne, pētnieki parādīja, ka ALDH1a1 aktivitātes bloķēšana pelēm izraisīja alkohola patēriņu un priekšroku alkoholam līdz līmenim, kas ir līdzvērtīgs tiem, kas novēroti pelēm, kuras bija piedzīvojušas vairākas ekvivalenta alkohola lietošanas kārtas. ALDH1a1 līmeņa atjaunošana šo efektu mainīja.

Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka ALDH1a1 gēna mutācijas ir saistītas ar alkoholismu, taču tā iemesli ir neskaidri, norāda Dings.

Galvenais jaunā pētījuma atklājums ir tāds, ka dažās nervu šūnās, kas ir stipri iesaistītas atkarības uzvedībā, ALDH1a1 ir būtisks iepriekš nezināmas bioķīmiskās montāžas līnijas gabals svarīga neirotransmitera, ko sauc par GABA, ražošanai. Neirotransmiteri ir ķīmiskas vielas, kas saistās ar nervu šūnu receptoriem, veicinot vai kavējot signāldarbību šajās šūnās.

GABA ir galvenais smadzeņu inhibējošais neirotransmiteris. Iepriekš tika uzskatīts, ka GABA zīdītāju smadzenēs tika izgatavota tikai caur citu bioķīmisko montāžas līniju, kurā nav iesaistīts ALDH1a1.

Kaut arī GABA tiek plaši ražots visā smadzenēs, Ding grupas identificētā jaunā GABA ražošanas konveijera līnija tika novērota tikai nervu šūnu grupā, kurai, kā zināms, ir spēcīga loma atkarībā.

Jaunajam atklājumam ir potenciāli liela klīniskā nozīme, jo zāles, kas, izmantojot šo alternatīvo montāžas līniju, varētu palielināt GABA sintēzi - palielinot ALDH1a1 līmeni smadzenēs - varētu potenciāli atjaunot līdzsvaru nervu shēmās, kuras pārmērīga alkohola lietošana ir izmetusi no kiltera, neradot bīstami paaugstinot GABA līmeni citur smadzenēs, paskaidroja Dings.

Cits neirotransmiters - dopamīns - papildina smadzeņu tā saukto atalgojuma shēmu, kas ir saistīta ar visu veidu atkarību izraisošām uzvedībām, sākot no kokaīna, morfīna un alkohola lietošanas līdz piespiedu azartspēlēm.

Atalgojuma ķēde ir nervu šūnu un savienojumu tīkls, kas virza indivīdu uzvedību, piedāvājot patīkamas sajūtas kā atlīdzību par ēšanu, gulēšanu, seksu un draudzību. Šīs ķēdes galvenās sastāvdaļas veicina dopamīns.

Vēl nesen neirozinātnieki pieņēma, ka katrs smadzeņu nervu šūnu veids var atbrīvot tikai vienu neirotransmiteru. Bet pētījumā, kas publicēts Daba 2012. gadā Dings, toreizējais Hārvardas Medicīnas skolas pēcdoktorants, un viņa kolēģi parādīja, ka dopamīnu ražojošās nervu šūnas var ražot un atbrīvot arī cita veida neirotransmiterus, tostarp GABA. Šīs šūnas ne tikai ražo gan dopamīnu, gan GABA, bet vienlaikus tās atbrīvo.

"Mēs domājām, ko GABA tur dara," sacīja Dings. "Kāpēc vienai nervu šūnai ir vajadzīgi divi neirotransmiteri?"

Viņam bija arī cits jautājums: "Mēs visi parasti sastopamies ar neskaitāmām atalgojumu izraisošām situācijām, nenokļūstot atkarīgiem," viņš teica. "Katru reizi, kad publicēju rakstu, manas dopamīnu ražojošās nervu šūnas kļūst trakas, bet es neesmu atkarīgs. Kāpēc ne?"

Lai noskaidrotu, vai GABA dopamīnu ražojošās šūnās varētu būt kaut kas saistīts ar atkarību, Dings un viņa pētnieku grupa sākotnēji mēģināja pārbaudīt GABA iedarbību, bloķējot tā ražošanu, izmantojot parasto konveijeru, vienlaikus stimulējot tikai dopamīnu ražojošās šūnas peles smadzenēs. Viņiem bija pārsteigums, ka šīs pārbaudītās metodes nespēja samazināt GABA līmeni šajās šūnās vai neirotransmitera ietekmi uz blakus esošajām nervu šūnām.

Interesanti, Dings sāka meklēt literatūru, lai noskaidrotu, vai ir kādi citi veidi, kā bioloģiskās sistēmas ražo GABA. Viņš uzzināja, ka augos GABA var ražot, izmantojot bioķīmisko montāžas līniju, kas ir diezgan atšķirīga no parastās, iepriekš zināmās, ko izmanto mūsu smadzenes.

Viņš atklāja, ka vienu soli šajā alternatīvajā GABA ražošanas ceļā veic enzīmu saime, aldehīda dehidrogenāzes, kas ir labāk pazīstamas kā iesaistītas alkohola sadalīšanā.

Dings arī atklāja, ka aldehīda dehidrogenāzes tiek izteiktas ne tikai aknās, kur lielākā daļa alkohola, ko mēs dzeram, tiek metabolizēta, bet dažās smadzeņu daļās, kuras Dingam anatomiski izskatījās identiskas ar dopamīnu ražojošajām nervu šūnām, kas baro atalgojuma ķēdi. Pētnieku grupa pārbaudīja, vai konkrētais ģimenes loceklis darbā šajās dopamīnu ražojošajās šūnās bija ALDH1a1.

Izmantojot progresīvas laboratorijas metodes, lai pasliktinātu ALDH1a1 aktivitāti pelēm, zinātnieki redzēja GABA līmeņa pazemināšanos dopamīnu ražojošās nervu šūnās, tāpat kā tas notika, kad pelēm ar normālu ALDH1a1 aktivitāti tika atkārtoti pārmērīgi lietots liels alkohola daudzums - ekvivalents pārmērīgai dzeršanai.

Uzvedības testos pelēm ar ALDH1a1 deficītu bija tāda pati paaugstināta alkohola izvēle un uzņemšana kā citādi normālām “iedzerošajām” pelēm. Šie efekti tika mainīti ar manipulācijām, kas paaugstināja ALDH1a1 līmeni pelēm.

Dings sacīja, ka viņš domā, ka GABA kopīgā atbrīvošanās ar dopamīnu un GABA nomācošais raksturs var būt tas, kas neļauj ikdienas patīkamajām sajūtām vairumam no mums kļūt atkarīgiem no uzvedības, kas tās rada.

ALDH1a mutācijas dažiem cilvēkiem var izraisīt alkoholismu, atspējojot šo bremzi mūsu atalgojuma mašīnām, viņš teica.

Viņa laboratorija tagad pēta, vai tie paši molekulārie mehānismi var darboties arī citās atkarības formās.

Avots: Stenfordas Universitātes Medicīnas skola