Peles pētījums atklāj ģenētiskas norādes par trauksmi

Čikāgas universitātes pētnieki ir atklājuši saikni starp vielmaiņas blakusproduktu un smadzeņu darbību, kas varētu izraisīt jaunu trauksmes un citu psihisku traucējumu ārstēšanu.

Pārbaudot gēna, ko sauc par Glo1, lomu trauksmē, zinātnieki smadzenēs atklāja jaunu inhibējošu faktoru: metabolisko blakusproduktu metilglicoksālu (MG). Pētījums, kas publicēts Klīnisko pētījumu žurnāls, atklāja, ka dzīvniekiem ar vairākām Glo1 gēna kopijām laboratoriskajos testos, visticamāk, parādīsies trauksmei līdzīga uzvedība, sacīja Ābrahams Palmers, Ph.D., Čikāgas Medicīnas universitātes cilvēka ģenētikas docents un pētījuma vecākais autors .

"Mēs parādījām, ka Glo1 bija cēloņsakarībā saistīts ar trauksmei līdzīgu uzvedību, nevis tikai korelēja," viņš teica.

Turpmākie eksperimenti parādīja, ka Glo1 palielināja trauksmei līdzīgu uzvedību, pazeminot MG līmeni. Kad pētnieki inhibēja Glo1 vai paaugstināja MG līmeni, tas samazināja trauksmes uzvedību.

2005. gadā, salīdzinot dažādus peles celmus, tika atklāta saikne starp trauksmei līdzīgu uzvedību un Glo1 - gēnu, kas kodē metabolisko enzīmu glikoksilāzi 1. Tomēr turpmākajos pētījumos tika apšaubīta saikne un acīmredzamas saiknes trūkums starp glikoksilāzes 1 un smadzeņu darbību vai uzvedība dažus zinātniekus padarīja skeptiskus, uzskata pētnieks.

"Kad cilvēki atklāj gēnu, viņiem vienmēr ir visērtāk, ja viņi atklāj kaut ko jau zināmu," sacīja Palmers. "Šeit satraucoši bija tas, ka tika atklāts kaut kas, ko neviens nezināja, un tāpēc šķita mazāka varbūtība, ka tas tiešām būtu pareizs."

2009. gadā Palmera laboratorijā veiktais pētījums liecināja, ka atšķirības Glo1 ekspresijā starp peles celmiem ir saistītas ar kopiju skaita variantiem, kur genoma segmentu, kas satur gēnu, atkārto vairākas reizes. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, galvenā autore Mārgareta Distlere peles līnijās ievietoja divas, astoņas vai 10 Glo1 gēna kopijas. Pēc tam viņa veica eksperimentus, piemēram, atklātā lauka testu, kurā pētnieki mēra, cik daudz laika pele pavada arēnas centrā pret sienām, lai noteiktu trauksmes izmaiņas.

Rezultāti apstiprināja, ka pelēm ar vairāk Glo1 gēna kopijām bija augstāka trauksmei līdzīga izturēšanās, sacīja pētnieki.

"Tas ir pirmais pētījums, kas parāda, ka tas ir kopijas numura variants, kas var mainīt Glo1 izteiksmi un uzvedību," sacīja M.D. / Ph.D. Distlers. students Prickeras Medicīnas skolas medicīnas zinātnieku apmācības programmā.

Pēc tam pētnieki sāka risināt noslēpumu par to, kā Glo1 ietekmē trauksmei līdzīgu uzvedību. Glo1 galvenā funkcija ir glikolīzes atkritumu produkta MG metabolizēšana un samazināšana šūnās. Distlers radīja pretēju efektu, injicējot MG, lai mākslīgi palielinātu tā līmeni smadzenēs, atklājot, ka MG līmeņa paaugstināšana ātri samazināja trauksmes simptomus pelēm.

"Metilgliksoksāls mainīja uzvedību 10 minūšu laikā pēc ievadīšanas, tas nozīmē, ka tas strauji sāk parādīties. Tas nemaina gēnu ekspresiju un tam nav ilgtermiņa pakārtoto efektu, ”sacīja Distlers. "Tas bija mūsu pirmais sasniegums."

Īsais laiks liecināja, ka MG varētu tieši ietekmēt neironu darbību, viņa teica. MG arī parādīja sedatīvu efektu lielās devās, kas ir zāļu pazīme, kas aktivizē inhibējošos GABA receptorus uz neironiem, piebilst pētnieki. Sadarbībā ar Leigh Plant, Ph.D., tagad Brandeisa universitātē, pētnieki parādīja, ka MG aktivizēja GABA-A receptorus uz neironiem, kas iepriekš nebija zināms inhibējošs mehānisms.

"Tā ir pilnīgi atšķirīga sistēma, kas saista neironu nomācošo tonusu vielmaiņas aktivitātē," sacīja Palmers. "Tagad izrādās, ka metilgliksoksāls, kas pastāv kopš glikolīzes attīstības, darbojas arī uz šiem receptoriem, un neviens to nezināja."

Trauksmi parasti ārstē ar zālēm, kas aktivizē GABA-A receptoru, piemēram, benzodiazepīniem un barbiturātiem, kuriem ir tendence uz ļaunprātīgu izmantošanu un bīstamām blakusparādībām. Pētnieki izvirzīja teoriju, ka mērķauditorijas atlase Glo1 / MG varētu nodrošināt selektīvāku stratēģiju trauksmes mazināšanai, smalki ietekmējot inhibējošo signālu.

"Jau esošajiem GABA-A receptoru aģentiem ir daudz blakusparādību, piemēram, sedācija un hipotermija, kā arī liela atbildība par ļaunprātīgu izmantošanu," sacīja Distlers. "Iespējams, ka Glo1 inhibitora lietošana palielinās tikai MG līmeni līdz noteiktam maksimumam. Jums varētu būt specifiskākas iespējas, ņemot vērā to, ka jūs aktivizējat jau izveidotu sistēmu, nevis tikai metilglicoksālu vai kādu citu GABA-A receptoru ierosinātāju smadzenēs. "

Iepriekšējie eksperimenti ar mazas molekulas Glo1 inhibitoru atbalstīja teoriju. Inhibitora injekcijas, kuras izstrādāja Džons Termini Cerības pilsētas Bekmena pētniecības institūtā, mazināja trauksmei līdzīgus simptomus pelēm.

"Tas ir atšķirīgs veids, kā trāpīt šiem GABA-A receptoriem," sacīja Palmers. "Mums vēl nav jānosaka, vai tas ir labāks veids, kā to izdarīt, taču tas noteikti atšķiras, un tas dod mums unikālu uzbrukuma leņķi pret šo sistēmu un potenciālās priekšrocības, kuras mums vēl nav jāizvērtē."

Šādas zāles var būt noderīgas arī epilepsijas un miega traucējumu ārstēšanā, kur GABA-A zāles ir guvušas panākumus, viņš piebilda.

Lai gan terapeitiskais potenciāls vēl nav noteikts, pētījums attīra miglu ap Glo1 lomu trauksmē, pievienojot uzvedības un šūnu pierādījumus, atzīmē pētnieki.

"Kas ir veikls, mēs sākām ar izpētes, atklātiem ģenētiskiem pētījumiem ar pelēm, un tagad mēs esam iedziļinājušies jaunā fundamentālā fizioloģijā, kuru neviens iepriekš nebija novērtējis vai salicis," sacīja Palmers. "Tagad mēs sākam gūt dažus no šāda veida ģenētisko pētījumu augļiem, lai bagātinātu mūsu izpratni par klasiskākiem bioloģijas aspektiem."

Avots: Čikāgas Universitātes Medicīnas centrs