Šūnu nāves novēršana Alcheimera slimībā

Zinātnieki cer izstrādāt metodi nervu šūnu nāves neitralizēšanai Alcheimera slimībā.

Minhenes Tehniskās universitātes (Vācija) profesora Bernda Reifa vadītā komanda tuvāk aplūkoja olbaltumvielas, ko sauc par beta-amiloidiem un kas kopā salipst, veidojot garas fibrilas jeb mudžekļus, kas slimības progresēšanas laikā izraisa nervu šūnu nāvi.

Lai novērstu šo olbaltumvielu salipšanu, zinātnieki izmantoja mazus siltuma šoka proteīnus - citu olbaltumvielu saimi, ko stresa apstākļos ražo šūnas. Šie karstuma šoka proteīni testos tika parādīti, lai tie piestiprinātos pie deformētajiem proteīniem, pirms tie salīp un palīdz atjaunot to pareizo formu.

Zinātnieki izmantoja procedūru, ko sauc par cietvielu kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju (cietvielu KMR), lai identificētu vietas siltuma šoka olbaltumvielās, ko dēvē par alfa-B-kristalīnu, kas pievienojas beta-amiloidam. Bet šis process ir sarežģīts, jo alfa-B-kristalīns pastāv dažādās formās, kuras tiek pastāvīgi mainītas.

"Turklāt tam ir liela molekulmasa," sacīja Reifs. "Šie faktori ļoti apgrūtina struktūras analīzi."

Tā kā process ir tik izaicinošs, šī komanda ir “pirmā tiešā siltuma šoka olbaltumvielu struktūras analīze mijiedarbībā ar saistošo partneri”, norāda komanda. Neskatoties uz grūtībām, komanda atklāja, ka papildus beta-amiloidu novēršanai no fibrilu veidošanās karstuma šoka olbaltumvielas arī "aizzīmogo" esošās fibrilas, lai turpmākie beta-amiloidīdi nevarētu uzkrāties.

Kaut arī šo olbaltumvielu loma neirodeģeneratīvajās slimībās vēl nav jāpiešķir, tās jau tiek uzskatītas par jauno zāļu līdzekļiem. Tas ir “jauns pielietojuma lauks šim daudzpusīgajam palīgam”, saka komanda. Mazie karstuma šoka proteīni ir "daudzsološa jauna pieeja, ko var izmantot neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā", viņi uzskata.

Komanda plāno veikt turpmākus pētījumus par alfa-B-kristalīna reģionu, kas saista olbaltumvielu tipus, kuri atšķirībā no beta-amiloidāta nesakārtoti salipina. Viņu darbs tiek publicēts žurnālā Dabas strukturālā molekulārā bioloģija.

Viens īpašs siltuma šoka proteīns, ko sauc par siltuma šoka proteīnu 70 (HSP70), ir bijis daudzu pētījumu uzmanības centrā. Ķīnas Qingdao universitātes komanda pārskatīja līdzšinējos atklājumus. Viņi saka: "HSP70 visā pasaulē piesaista lielu uzmanību, jo tam ir izšķiroša loma, novēršot nepareizu olbaltumvielu veidošanos Alcheimera slimības gadījumā."

Viņi paskaidro, ka HSP70 atrodas gandrīz visās cilvēka šūnas daļās, kur tas aizsargā olbaltumvielas no nepareizas locīšanas un atjauno bojātās olbaltumvielas. Laboratorijas testos smadzeņu šūnas, kas bija ieprogrammētas papildu HSP70 ražošanai, neuzrādīja beta-amiloidīdu patoloģisko locīšanos, kas izraisa Alcheimera slimību.

Turklāt HSP70 palīdz novērst paaugstinātu smadzeņu šūnu nāves biežumu pēcnāves audos personām ar Alcheimera slimību. Šāda palielināta šūnu nāve ir saistīta ar beta-amiloidīdu uzkrāšanos un oksidatīvo stresu. Kopumā ir divi galvenie veidi, kā HSP70 varētu izmantot Alcheimera slimības ārstēšanai: paaugstinot paša ķermeņa HSP70 līmeni vai paaugstinot HSP70, izmantojot zāles.

Eksperti raksta: “Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka HSP70 varētu nomākt Alcheimera slimības progresēšanu. Tādējādi mērķauditorijas atlase HSP70 varētu būt daudzsološa stratēģija Alcheimera slimības ārstēšanai. ”

Tomēr pirms siltuma šoka olbaltumvielu lietošanas pacientiem ir jāpārvar daži ierobežojumi. Piemēram, HSP70 piešķiršanas sekas nav paredzamas, jo nav zināma atbilstošā deva.

"Kopumā būs nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pilnībā noskaidrotu HSP70 lomu Alcheimera slimībā," raksta Qingdao pētījumu grupa. Bet: "Tas var dot cerību galu galā uzvarēt Alcheimera slimību."

Tam piekrīt eksperti no Katānijas universitātes (Itālija). Profesors Vitorio Kalabrēze un viņa kolēģi apgalvo: “Kā viens no svarīgākajiem neirodeģeneratīvajiem traucējumiem Alcheimera slimība ir progresējošs traucējums ar kognitīvo un atmiņas pasliktināšanos, runas zudumu, personības izmaiņām un sinapses zudumu.

"Tiek prognozēts, ka arvien vairāk noveco Amerikas Savienotās Valstis, un tiek prognozēts, ka Alcheimera slimības slimnieku skaits 21. gadsimta vidū sasniegs 14 miljonus efektīvu iejaukšanās gadījumu neesamības gadījumā. Tas radīs milzīgu ekonomisko un personīgo slogu šīs valsts iedzīvotājiem. ”

Komanda piebilst, ka tagad ir pārliecinoši pierādījumi, kas liecina, ka Alcheimera slimībai ir svarīgi faktori, piemēram, traucēta olbaltumvielu vielmaiņa. Viņi uzskata, ka HSP70 līmeņa paaugstināšana ir viena potenciāli veiksmīga pieeja.

Ņujorkas universitātes zinātnieki pašlaik strādā pie labākajiem zāļu testēšanas veidiem, lai paaugstinātu ķermeņa HSP70 līmeni, lai novērstu patoloģisku beta-amiloidoīdu. Viņi ziņo, ka "mēģinājumi mērķēt dažus no šiem karstuma šoka proteīniem līdz šim ir bijuši neveiksmīgi, bet citi pašlaik ir dažādās attīstības stadijās".

Centieni noteikt HSP70 potenciālu ietver virkni laboratorijas testu, izmantojot zīdītāju, rauga vai baktēriju kultūras. Komanda strādā, lai izveidotu jaunu metodi, kas var pierādīt HSP70 iedarbību, ar mērķi efektīvi noteikt labāko zāļu klīnisko pētījumu formu cilvēkiem.

Atsauces

Mainca, A. u.c. Chaperone alfa B-kristalīns izmanto dažādas saskarnes, lai notvertu amorfo un amiloido klientu. Dabas strukturālā molekulārā bioloģija, 2015. gada 12. oktobris doi: 10.1038 / nsmb.3108

Lu, R. C. un citi. Karstuma šoka proteīns 70 Alcheimera slimības gadījumā. BioMed Research International, 2014. gada 6. novembrī doi: 10.1155 / 2014/435203

Dattilo, S. et al. Karstuma šoka olbaltumvielas un hormēze neirodeģeneratīvo slimību diagnostikā un ārstēšanā. Imunitāte un novecošana. 2015. gada 4. novembris doi: 10.1186 / s12979-015-0046-8

Repalli, J. un Meruelo, D. skrīninga stratēģijas, lai identificētu HSP70 modulatorus Alcheimera slimības ārstēšanai. Zāļu izstrāde, izstrāde un terapija. 2015. gada 7. janvāris doi: 10.2147 / DDDT.S72165