Pētījums var atvērt jaunas iespējas ALS narkotikām
Ziemeļkarolīnas Universitātes Medicīnas skolas (UNC) pētnieki ir nostiprinājuši toksisko olbaltumvielu saišķu struktūru, kas, domājams, ir svarīga amiotrofiskajā laterālajā sklerozē (ALS), kas pazīstama arī kā Lū Gēriga slimība, letāls neirodeģeneratīvs stāvoklis.
Pēc pētnieku domām, jaunā pētījuma rezultāti varētu būt izšķirošs solis zāļu izstrādē, lai apturētu piku veidošanos un apturētu slimības progresēšanu.
Zāles no ALS un citām neirodeģeneratīvām slimībām jau sen ir izvairījušās no zinātniekiem, galvenokārt tāpēc, ka to cēloņi nav zināmi.
“Viena no lielākajām mīklas veselības aprūpē ir neirodeģeneratīvo slimību novēršana. Atšķirībā no daudziem vēža veidiem un citiem apstākļiem, mums pašlaik nav ietekmes uz šīm neirodeģeneratīvajām slimībām, ”sacīja vecākais pētījuma autors Nikolajs Dokholjanans, Ph.D., Michael Hooker izcilais bioķīmijas un biofizikas profesors UNC.
"Šis pētījums ir liels sasniegums, jo tas atklāj motoru neironu nāves izcelsmi un varētu būt ļoti svarīgs narkotiku atklāšanai."
Pacienti ar ALS cieš no pakāpeniskas paralīzes un agrīnas nāves motoro neironu zaudēšanas rezultātā, kuriem ir izšķiroša nozīme kustībā, runāšanā, rijšanā un elpošanā.
Pētījums koncentrējas uz ALS gadījumu apakškopu - aptuveni viens līdz divi procenti -, kas ir saistīti ar olbaltumvielu variācijām, kas pazīstamas kā SOD1. Tomēr ir pierādīts, ka pat pacientiem bez SOD1 gēna mutācijām šis proteīns veido potenciāli toksiskus gabaliņus.
Pētnieki atklāja, ka olbaltumviela veido īslaicīgus triecienus no trim, kas pazīstami kā “trimeris”, un ka šie puduri spēj nogalināt laboratorijā audzētas motoriem neironiem līdzīgas šūnas.
"Tas ir nozīmīgs solis, jo neviens precīzi nezina, kāda ir toksiskā mijiedarbība aiz motoru neironu nāves pacientiem ar ALS," teica Elizabete Proktora, Ph.D., doktora grāda studente Doholyan laboratorijā pētījuma laikā. papīra pirmais autors.
"Zinot, kā izskatās šie trimeri, mēs varam mēģināt izstrādāt zāles, kas viņiem liegtu veidoties, vai atdalīt tās, pirms tās var nodarīt kaitējumu," viņa teica. "Mēs esam ļoti satraukti par iespējām."
Pēc tam, kad 1990. gadu sākumā ģenētiskās mutācijas, kas ietekmē olbaltumvielu, bija saistītas ar ALS, pētnieki pārtrauca SOD1 darbību. Bet precīzu agregēto olbaltumvielu formu, kas ir atbildīga par neironu iznīcināšanu, ir bijis grūti noteikt, un daudzi no ķekariem, kas tiek uzskatīti par toksiskiem, sadalās gandrīz tūlīt pēc to veidošanās, padarot tos ārkārtīgi grūti pētāmus, atzīmēja pētnieki.
"Tiek uzskatīts, ka daļa no tā, kas viņus padara tik toksiskus, ir viņu nestabilitāte," sacīja Proktors, kurš tagad ir pēcdoktorants Masačūsetsas Tehnoloģiju institūtā. "Viņu nestabils raksturs padara viņus reaktīvākus ar šūnas daļām, kuras tām nevajadzētu ietekmēt."
Līdz šim pētnieki nezināja, kā izskatās šie īslaicīgie puduri, un kā tie var ietekmēt šūnas.
Lai izslēptu noslēpumu, pētnieku grupa izmantoja skaitļošanas modelēšanas un eksperimentu kombināciju dzīvās šūnās.
Proktors divus gadus izstrādāja pielāgotu algoritmu, lai noteiktu trimeru struktūru, Dokholjana pētījuma aspektu sauca par izcilu ceļojuma spēku. Viņš to raksturoja kā līdzīgu dzijas lodītes struktūras kartēšanai pēc tam, kad bija paņēmis tikai tās ārējā slāņa fragmentus un pēc tam izdomājis, kā tie sader kopā.
Kad struktūra tika izveidota, komanda vēl vairākus gadus izstrādāja metodes, lai pārbaudītu trimeru ietekmi uz laboratorijā audzētām motora neironiem līdzīgām šūnām. Rezultāti bija skaidri: SOD1 proteīni, kas bija cieši saistīti ar trimeriem, bija letāli motoriskajiem neironiem līdzīgajām šūnām, savukārt nesalipušie SOD1 proteīni nebija, norāda pētnieki.
Pētnieki plāno turpināt izpētīt “līmi”, kas satur trimerus kopā, lai atrastu zāles, kas tos varētu sadalīt vai atturēt.
Turklāt šie atklājumi varētu palīdzēt atklāt citas neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, Alcheimera slimību un Parkinsona slimību, atzīmēja pētnieki.
"Starp neirodeģeneratīvajām slimībām ir daudz līdzību," teica Dokholjans. "Tas, ko mēs esam šeit atraduši, šķiet, apstiprina to, kas jau ir zināms par Alcheimera slimību, un, ja mēs varam uzzināt vairāk par to, kas šeit notiek, mēs potenciāli varētu atvērt sistēmu, lai spētu saprast citu neirodeģeneratīvo slimību saknes."
Pētījums, ko finansēja no Nacionālo veselības institūtu dotācijām, tika publicēts Nacionālās Zinātņu akadēmijas raksti.
Avots: Ziemeļkarolīnas Universitātes veselības aprūpe
