Labākas antipsihotiskās zāles var atrasties horizonta zonā
Lai gan antipsihotiskie medikamenti ir palīdzējuši daudziem cilvēkiem ar šizofrēniju, bipolāriem traucējumiem un autisma spektra traucējumiem, narkotikām bieži ir smagas blakusparādības, jo tās mijiedarbojas ar desmitiem citu smadzeņu receptoru.
Jaunā pētījumā Ziemeļkarolīnas Universitātes (UNC) Medicīnas skolas un Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko (UCSF) pētnieki ir atrisinājuši pirmo ar antipsihotisko līdzekli saistītā dopamīna 2 receptora (DRD2) pirmo augstas izšķirtspējas kristālu struktūru risperidons, kā rezultātā tika izveidots ilgi gaidīts rīks zāļu izstrādātājiem, psihiatriem un neirozinātniekiem.
Atklājums ļaus zinātniekiem selektīvi aktivizēt DRD2, tādējādi potenciāli samazinot lielu skaitu nopietnu antipsihotisko zāļu blakusparādību, piemēram, svara pieaugumu, trauksmi, reiboni, smagas gremošanas problēmas, uzbudinājumu, neviļus muskuļu kustības un daudzus citus.
"Ja mēs vēlamies radīt labākus medikamentus, pirmais solis ir redzēt, kā izskatās D2 receptors ar lielu izšķirtspēju, kad tas ir cieši saistīts ar zālēm," sacīja vecākais autors Bryan L. Roth, MD, Ph.D. Maikla Hookera izcilais proteīnu terapijas un translācijas proteomikas profesors UNC Medicīnas skolā. "Tagad mums ir struktūra, un mēs to izpētām, lai atrastu jaunus savienojumus, kas, cerams, var palīdzēt miljoniem cilvēku, kuriem nepieciešama labāka ārstēšana."
Apmēram 30 procenti no tirgū esošajām zālēm aktivē G-proteīnu saistītos receptorus uz šūnu virsmām un izraisa ķīmiskos signālus šūnu iekšienē, lai radītu to terapeitisko efektu.
Attiecībā uz antipsihotiskiem medikamentiem viens efekts ir psihotisko simptomu mazināšana, kas saistīti ar šizofrēniju, bipolāriem traucējumiem un daudzām citām psihiskām slimībām.
Diemžēl, tā kā zinātnieki nav sapratuši strukturālās atšķirības starp daudzajiem dažādiem smadzeņu receptoriem, lielāko daļu zāļu nevar izstrādāt tikai viena veida receptoriem. Tā vietā viņi mijiedarbojas ne tikai ar DRD2, bet ar neskaitāmiem citiem dopamīna, serotonīna, histamīna un alfa adrenerģiskajiem receptoriem, kas izraisa nopietnas blakusparādības.
30 gadus DRD2 ir bijis plašs pētījums, taču līdz šim pētniekiem trūka augstas izšķirtspējas DRD2 struktūras, kas būtu pievienota savienojumam. Risperidons ir parasti parakstīts antipsihotiskais medikaments, kas apstiprināts lietošanai šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un autisma spektra traucējumu gadījumā. Risperidons ir arī viens no nedaudzajiem “netipiskajiem” antipsihotiskajiem līdzekļiem, kas apstiprināti lietošanai bērniem.
"Ar šo augstas izšķirtspējas struktūru rokās mēs paredzam tādu savienojumu atklāšanu, kas mijiedarbojas ar DRD2 īpašos veidos, kas ir svarīgi lielākām terapeitiskām darbībām un mazākām blakusparādībām," sacīja Rots.
Pētnieki tradicionāli ir pētījuši olbaltumvielu ķīmisko struktūru, izmantojot tehniku, ko sauc par rentgena kristālogrāfiju. Viņi izmanto dažādas metodes, lai inducētu olbaltumvielu kondensēties cieši iesaiņotā kristāla režģī, pēc tam šauj rentgena starus uz kristālu un visbeidzot aprēķina olbaltumvielu struktūru pēc iegūtajiem difrakcijas modeļiem.
Tomēr panākt, lai DRD2 proteīns kristalizētos, vienlaikus saistoties ar zālēm, gadu desmitiem ilgi nav bijis iespējams, jo receptori ir pazīstami ar nepastāvīgiem proteīniem - maziem, trausliem un parasti kustībā, kad tie saistās ar savienojumiem.
Lai pārvarētu tehniskās problēmas, pētījumu grupa vairākus gadus veica rūpīgu pētījumu sēriju, lai pierunātu DRD2 kristalizēties, cieši saistoties ar risperidonu.
Kad viņiem bija augstas izšķirtspējas attēls, viņi varēja redzēt, ka risperidons pilnīgi negaidīti saistās ar DRD2. Turpmākā UCSF pētnieku veiktā skaitļošanas modelēšana parādīja, ka risperidona saistīšanās veids bija neparedzams. Viņi atklāja iepriekš neredzētu receptora kabatu, kas varētu būt mērķtiecīgāka, lai radītu selektīvākas zāles.
"Tagad, kad mēs varam redzēt strukturālās atšķirības starp līdzīgiem receptoriem, piemēram, dopamīna D4 receptoriem un DRD2, mēs varam iedomāties jaunas metodes tādu savienojumu radīšanai, kas tikai saistās ar DRD2, bez mijiedarbības ar desmitiem citu smadzeņu receptoru." sacīja pētījuma līdzkorespondents, doktors Daniels Vekers. "Tieši šāda informācija mums ir nepieciešama, lai izveidotu drošāku un efektīvāku terapiju."
Jaunie atklājumi tiek publicēti žurnālā Daba.
Avots: Ziemeļkarolīnas Universitātes veselības aprūpe
