Jauni klīniskie pētījumi izmēģina netradicionālus veidus, kā mērķēt uz Alcheimera slimību

Alcheimera slimība ietekmē aptuveni 5 miljonus indivīdu ASV un izraisa postošu kognitīvo funkciju zudumu beta-amiloidīdu un tau olbaltumvielu uzkrāšanās dēļ smadzenēs. Iepriekšējie centieni apkarot šo slimību ir koncentrējušies uz tādu zāļu izstrādi, kuru mērķis ir beta-amiloidīds, taču līdz šim šāda ārstēšana pacientiem bijusi neveiksmīga. Vairākas aizraujošas jaunas pieejas Alcheimera ārstēšanai pašlaik tiek pārbaudītas klīniskajos pētījumos ASV un Eiropā. Šajos izmēģinājumos tiks novērtēta pretvīrusu zāļu, kuras parasti lieto herpes ārstēšanai, un jaunas vakcīnas, kas ģenerē antivielas pret tau olbaltumvielu, efektivitāte.

Alcheimera slimība pirmo reizi tika identificēta 1906. gadā, un tā ir visbiežākais demences cēlonis, kas ir aptuveni 60–70 procenti demences gadījumu. Alcheimera slimība galvenokārt skar vecāka gadagājuma cilvēkus, bet aptuveni 5 procenti gadījumu ir saistīta ar agrīnu slimību (pirms 65 gadu vecuma). Alcheimera slimības galvenie simptomi ir atmiņas un citu intelektuālo spēju zudums, kam jābūt pietiekami smagam, lai traucētu ikdienas darbību. Garastāvokļa svārstības un uzvedības grūtības ir arī dominējošie simptomi. Slimībai progresējot, var ietekmēt arī kustību funkcijas, kavējot pacientu spēju runāt, norīt un pat staigāt. Ietekmētie indivīdi parasti izdzīvo 4–20 gadus pēc laika, kad viņu simptomi kļūst pamanāmi citiem, un vidējais izdzīvošanas laiks ir 8 gadi.

Alcheimera slimības cēloņu izpēte ir atklājusi, ka diviem proteīniem, beta-amiloidam un tau, ir galvenā loma nervu procesu traucēšanā, kas ir atmiņas un citu kognitīvo spēju pamatā. Beta-amiloidīds parasti darbojas, lai apkarotu oksidatīvo stresu, regulētu holesterīna transportēšanu un apkarotu baktērijas smadzenēs. Alcheimera slimniekiem tomēr beta-amiloidīds tiek ražots pārmērīgi. Olbaltumvielu pārpalikums ap neironiem veido pudeles vai plāksnes, kas var traucēt nervu impulsu pārnešanu. Tau ir daudz atrodams neironos un parasti darbojas, lai stabilizētu šūnu olbaltumvielas, ko neironu aksonos sauc par mikrotubuliem. Alcheimera slimības gadījumā tiek ražotas bojātas tau formas, kas bieži satur lielu skaitu piesaistītu fosfātu grupu, sauktas par hiperfosforilētu tau. Bojāta tau nespēj stabilizēt mikrotubulus un tā vietā saista nešķīstošos proteīnu agregātos vai “pīņos”. Šo neirofibrilāro mudžekļu uzkrāšanās neironu iekšienē, apvienojumā ar amiloido plāksnēm, kas ieskauj neironus, traucē šūnu-šūnu komunikāciju smadzenēs.

Pašreizējā Alcheimera terapija ietver zāles, kas ārstē demences simptomus, regulējot neirotransmitera līmeni; tomēr neviens no šiem ārstēšanas veidiem tieši nenovērš slimības cēloni. Pētniecības centieni ir koncentrēti uz tādu zāļu atrašanu, kas var novērst plāksnīšu uzkrāšanos, traucējot beta amiloidu sintēzi un agregāciju. Diemžēl, neskatoties uz daudzsološajiem preklīniskajiem datiem no pētījumiem ar dzīvniekiem, šīs zāles cilvēkiem nesniedza rezultātus vai tām bija postošas ​​blakusparādības. Piemēram, viena anti-beta-amiloidālā vakcīna izraisīja meningoencefalītu vai smadzeņu audu un apkārtējo membrānu iekaisumu. Šī blakusparādība var rasties vakcīnas reakcijas rezultātā ar beta-amiloidīdu, kas parasti atrodas asinsvadu sieniņās. Šādas nopietnas blakusparādības bija iemesls izmēģinājuma pārtraukšanai, un pētnieki vēlāk pievērsa uzmanību citām iespējamām ārstēšanas metodēm.

Pētnieku grupa, kuru vadīja Hugo Lēvheims no Sabiedrības medicīnas un rehabilitācijas departamenta un Zviedrijas Ūmeo universitātes Geriatrijas medicīnas nodaļas, izmēģina pirmo klīnisko pētījumu, lai pievērstos herpes vīrusa zāļu ietekmei uz Alcheimera slimību. Lēheima grupa iepriekš parādīja, ka infekcija ar herpes vīrusu bija saistīta ar paaugstinātu Alcheimera slimības risku. Cilvēkiem, kuriem bija pozitīvas antivielas, kas saistītas ar 1. tipa herpes simplex vīrusa reaktivēto formu (HSV-1 anti-IgM), Alcheimera slimības attīstības risks bija divkāršs. Tādējādi pētnieki pieļāva, ka vīrusa aktivizētie smadzeņu signalizācijas ceļi var izraisīt slimību, un otrādi, ka pretvīrusu zāles var mainīt slimības simptomus.

VALZ-Pilot pētījumā pašlaik tiek pieņemti darbā dalībnieki ar Alcheimera slimību, lai izpētītu Valaciklovira iedarbību, ko pārdod ar zīmolu Valtrex - zāles, kuras parasti izraksta dzimumorgānu herpes, aukstumpumpas un jostas rozes ārstēšanai. Trīsdesmit seši dalībnieki saņems četras nedēļas ilgas ārstēšanas ar narkotikām. Tiks pārbaudīti mugurkaula šķidruma marķieri, lai novērtētu zāļu ietekmi uz vairākiem Alcheimera slimības parametriem, ieskaitot tau olbaltumvielu līmeni. Apakšgrupai tiks veikta arī pozitīvas emisijas tomogrāfijas (PET) smadzeņu attēlveidošanas analīze. Izmantojot marķieri, kas uzkrājas šūnās ar aktīvu herpes infekciju, šī metodika potenciāli var atklāt šo infekciju Alcheimera slimnieku smadzenēs.

Otra jauna pieeja Alcheimera ārstēšanai, kuru vada Petrs Novaks un viņa kolēģi Karolinska institūtā Zviedrijā, ir vakcīnas paaudze, kuras mērķis ir tau proteīns. Iepriekšējās vakcīnas pret Alcheimera slimību, kas līdz šim izrādījās neveiksmīgas, koncentrējās tikai uz beta-amiloidu. Jaunā vakcīna AADvac1 liks organismam ģenerēt antivielas pret tau. Anti-tau antivielu ražošana, cerams, novedīs imūnsistēmu, lai notīrītu tau olbaltumvielu no smadzeņu šūnu iekšienes līdzīgi tam, kā tā cīnās pret vīrusiem un baktērijām.

Izstrādāt tau vakcīnu nebija viegli; tau ir olbaltumviela, kas atrodama arī veselās smadzenēs, un tādējādi “veselīgā tau” noņemšana ar vakcīnu var radīt negatīvas blakusparādības. Pētnieki salīdzināja veselīgo un patoloģisko tau olbaltumvielu struktūras atšķirības un identificēja to, ko viņi sauc par patoloģiskā proteīna “Ahileja papēdi”. Pēc tam viņi varēja izveidot vakcīnu, kas atpazīst šo patoloģiskā proteīna iezīmi, iegūstot slimības specifiskās tau ārstēšanas specifiku.

Pagaidām AADvac1 vakcīna atrodas klīnisko pētījumu 1. fāzē, kas ietver zāļu lietošanu veseliem brīvprātīgajiem, lai novērtētu blakusparādības, bet neuzskata par efektivitāti. Pagaidām nav novērotas nopietnas blakusparādības, un brīvprātīgajiem injekcijas vietā ir bijušas tikai nelielas reakcijas, līdzīgi kā cita veida vakcīnās. Blakusparādību trūkums ir daudzsološs pirmais solis. Turklāt pētījums arī parādīja zāļu efektivitāti, lai izraisītu imūnreakciju, kas ir kritisks faktors tās panākumiem. Šie daudzsološie sākotnējie dati sniedz ļoti nepieciešamo cerību Alcheimera slimniekiem un viņu ģimenēm.

ATSAUCES

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Alcheimera slimības atklāšana. Dialogi Clin Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) Alcheimera slimības vakcīnas progresa retrospektīva analīze - kritiska vajadzība pēc jaunām attīstības stratēģijām. J Neirochem. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) tau vakcīnas AADvac1 drošība un imunogenitāte pacientiem ar Alcheimera slimību: randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, 1. fāzes pētījums. Lancet neiroloģija. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Reaktivēta herpes simplex infekcija palielina Alcheimera slimības risku. Alcheimera demence. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Šis viesu raksts sākotnēji tika parādīts godalgotajā veselības un zinātnes emuārā un smadzeņu tēmu kopienā BrainBlogger: Targeting Alzheimer’s: New Unorthodox Approaches.