Šūnu atklājumi varētu palīdzēt cīnīties pret demenci
Zinātnieki ir identificējuši iepriekš neatklātas izmaiņas, kas notiek šūnu līmenī demences un motoro neironu slimību gadījumā. Londonas Kinga koledžas (Lielbritānija) profesors Kriss Millers un viņa komanda pārbaudīja molekulāro "sastatni", kas ļauj mijiedarboties ķermeņa šūnu svarīgākajām daļām.
Viņi pārbaudīja šūnu struktūras, kas iesaistītas šajā struktūrā, ko sauc par mitohondrijiem un endoplazmas retikulumu (ER). Mitohondriji ražo enerģiju šūnai, un ER ražo olbaltumvielas un uzglabā kalciju šūnu signālam. Kopā tie veido ciešas strukturālas saites, kas atvieglo daudzas šūnu funkcijas.
Mitohondriji no ER saņem kalciju - svarīgu signālu molekulu nervu šūnu iekšienē, lai viņi varētu radīt enerģiju. Bet pārāk daudz kalcija ir kaitīgs, tāpēc kalcija plūsma ir ļoti rūpīgi jākontrolē.
Mitohondrijas un ER bieži fiziski savieno olbaltumvielas, un, ja kalcija signāls starp mitohondrijām un ER notiek nepareizi, tas var izraisīt fronto-temporālo demenci, otro izplatītāko demences formu, un neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, amiotrofisko laterālo sklerozi (motoro neironu formu slimība). Bet precīzas mitohondriju un ER saiknes metodes līdz šim nav bijušas skaidras.
Laboratorijas testi parādīja, ka ER olbaltumviela, ko sauc par VAPB, saistās ar mitohondriju proteīnu, ko sauc par PTPIP51, padarot savienojošo "sastatni". Kad olbaltumvielu VAPB un PTPIP51 līmenis ir palielināts, mitohondriji un ER veido vēl ciešākas saites, saka komanda.
Pārbaudot peles šūnas, komanda atklāja, ka augstāks olbaltumvielu, ko sauc par TPD-43, līmenis ir atslābinājis sastatnes starp ER un mitohondrijām. Tas izsauc iepriekšējos secinājumus, ka TDP-43 uzkrāšanos parasti novēro fronton-temporālā demenci un amiotrofisko laterālo sklerozi.
Tas var arī sākt slimības procesu grauzēju testos. Turklāt TDP-43 nozīmi šajās slimībās uzsver pētījumi, kas parāda, ka TDP-43 gēna mutācijas ir atbildīgas par dažu pacientu stāvokli.
"Molekulārā līmenī demences un motoro neironu slimību gadījumā daudzi procesi notiek nepareizi, un viena no mīklas problēmām, ar kuru mēs saskaramies, ir tas, vai pastāv kopīgs ceļš, kas savieno šos dažādos procesus," saka profesors Millers.
"Mūsu pētījums liecina, ka šī" sastatņu "atslābināšana starp mitohondrijos un ER šūnā var būt galvenais process neirodeģeneratīvajās slimībās, piemēram, demenci vai motoro neironu slimībās."
Konkrēti, šķiet, ka TDP-43 pārpalikums izraisa ER-mitohondriju sastatņu bojājumus, pārtraucot kalcija signālu ceļus.
Komanda cer, ka viņu jaunie atklājumi par TDP-43 un VAPB / PTPIP51 mijiedarbību, kas regulē ER-mitohondriju saites, var palīdzēt "nodrošināt potenciālu jaunu mērķi, lai izstrādātu jaunas ārstēšanas metodes šiem postošajiem traucējumiem". Viņu ziņojums tiek publicēts žurnālā Dabas komunikācijas.
Atsevišķu padziļinātu Alcheimera slimības un ER-mitohondriju saiknes pētījumu veica Kolumbijas Universitātes Medicīnas centra komanda, Ņujorka, Ņujorka. Viņi veica laboratorijas testus, kas parādīja, ka “izmainītā ER-mitohondriju komunikācija ir Alcheimera slimības patoģenēze. ”
Viņi piebilst, ka daudzas no izmaiņām, kas novērotas pacientiem ar Alcheimera slimību, piemēram, paaugstināts holesterīna un glikozes līmenis, kā arī izmaiņas šūnu membrānās "ir tās funkcijas, kas saistītas ar ER un mitohondriju savienojumiem".
Šīs izmaiņas parasti novēro Alcheimera slimības pacientiem. Tādējādi ER-mitohondriju saziņai "varētu būt līdz šim neatzīta un kritiska loma Alcheimera slimības patoģenēzē, kas var palīdzēt mums labāk izprast šo postošo slimību un var būt potenciālie mērķi jaunām ārstēšanas stratēģijām."
Ir veikti turpmāki pētījumi par ģimenes Alcheimera slimību. Šī ir reta stāvokļa forma, kurai ir tendence būt smagākai un kurai ir agrīna parādība (jaunāka par 65 gadiem). Arī starp šiem pacientiem, šķiet, ir traucēta ER / mitohondriju mijiedarbība. Šķiet, ka tas ir motora koordinācijas problēmu cēlonis smadzenēs smadzenītēs.
Citi pētījumi ir atklājuši, ka kalcija signālu pārraide starp mitohondrijiem un ER arī nepareizi notiek Parkinsona slimības, deģeneratīvās nervu sistēmas slimības gadījumā. Var būt vainīgs ‘negodīgs’ proteīns, ko sauc par alfa-sinukleīnu.
Tas tika novērots mitohondriju / ER saitēs šūnu paraugos un smadzeņu audos no cilvēkiem un pelēm, un tika konstatēts, ka tie veido lipīgus pikas, kas pazīstami kā Lewy ķermeņi, kas aizsprosto skartās nervu šūnas.
"Mēs uzskatām, ka mūsu rezultātiem ir tālejoša ietekme gan uz alfa-sinukleīna izpratni, gan uz neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanu, kam raksturīga patoloģiska alfa-sinukleīna uzkrāšanās," viņi raksta.
"Tas pavērs pilnīgi jaunu iespēju tādu zāļu izstrādei, kas saglabā šos būtiskos sakarus."
Atsauces
Stoica, R. u.c. ER-mitohondriju asociācijas regulē VAPB-PTPIP51 mijiedarbība, un tās izjauc ar ALS / FTP saistītā TDP-43. Dabas komunikācijas, 2014. gada 3. jūnijs doi: 10.1038 / ncomms4996
Area-Gomez, E. et al. Alcheimera slimības gadījumā ar mitohondrijām saistīto ER membrānu regulētā funkcija. EMBO žurnāls, 2012. gada 5. novembris, doi: 10.1038 / emboj.2012.202.
Guardia-Laguarta, C. et al. α-Synuclein ir lokalizēts ar mitohondrijām saistītās ER membrānās. Journal of Neuroscience. 2014. gada 1. janvāris doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.
Sepulveda-Falla, D. et al. Ar ģimenes Alcheimera slimību saistītais presenilīns-1 maina smadzenītes aktivitāti un kalcija homeostāzi. Klīnisko pētījumu žurnāls, 124. sējums, 4. izdevums, 2014. gada 1. aprīlis, doi: 10.1172 / JCI66407
