Gēni ir leikēmijas smadzeņu efektu pamatā

Dažiem bērniem, kuri tiek ārstēti no akūtas limfoblastiskas leikēmijas (ALL), attīstās smadzeņu darbības traucējumi, un šī notikuma risks var būt saistīts ar noteiktiem gēniem.

ALL ir visizplatītākais vēzis bērnībā, un apmēram 90 procenti pacientu izdzīvo. Bet ārstēšana, kas parasti ietver ķīmijterapiju un var ietvert galvaskausa starojumu, var izraisīt ilglaicīgas atmiņas, mācīšanās vai citu kognitīvo funkciju problēmas.

Atmiņas pasliktināšanās ir īpaši novājinošs simptoms, jo atmiņa spēlē centrālo lomu ikdienas dzīvē un akadēmiskos vai profesionālos panākumus.

Tagad Deborah Waber, Ph.D., un kolēģi Bostonas Bērnu slimnīcā, Masačūsetsā, ASV, ir atraduši četrus specifiskus gēnu variantus, kas, šķiet, paaugstina risku. Šie varianti ir saistīti ar smadzeņu iekaisumu un šūnu reakciju uz oksidatīvā stresa radītiem bojājumiem, piemēram, ķīmijterapijas izraisītiem šūnu bojājumiem.

Viņi veica atklājumu, izmantojot glabātos asins paraugus un kognitīvo funkciju testa rezultātus 350 VISIEM izdzīvojušajiem no ASV un Kanādas. Kognitīvie testi ietvēra IQ, atmiņu, uzmanības ilgumu un hiperaktivitātes uzvedību.

Četri izceltie gēni - NOS3, SLCO2A1, HFE un COMT - bija 28 izmeklēto gēnu grupā, ņemot vērā to lomu zāļu metabolismā vai šūnu bojājumu reakcijās.

Konkrētie šo četru varianti bija "ievērojami saistīti ar neirokognitīvo efektu", ziņo komanda. Visi ir iesaistīti ceļos, kas regulē iekaisumu smadzenēs vai aizsargā šūnas no oksidatīvā stresa.

Vēbers sacīja: “Mūsu mērķis ir spēt noteikt, kam draud novēloti kognitīvi efekti, un nodrošināt neiroprotektīvus pasākumus. Šī retrospektīvā analīze mums saka, ka nākotnē mēs varētu vēlēties sākotnēji pārbaudīt bērnu genotipus un veikt perspektīvus pētījumus, lai uzzinātu, kāpēc šie specifiskie gēnu varianti var palielināt toksicitātes risku. "

Pētījuma atklājumi tika prezentēti Amerikas Hematoloģijas biedrības 56. ikgadējā sanāksmē, kas notika 2014. gada decembrī. Komanda cer, ka būs iespējams genomiski pārbaudīt VISUS pacientus, ņemot vērā viņu ilgtermiņa atmiņas, uzmanības un mācīšanās efektu risku.

Vadošais autors Pīters Kouls, M. D., sacīja: “Jo vairāk mēs skatāmies, jo vairāk mēs atklājam, ka daudziem izdzīvojušajiem rodas izmaiņas domāšanas veidos. Ja visiem VISIEM pacientiem piešķiram vienādu attieksmi, kāpēc dažiem no viņiem rodas atmiņas vai kognitīvie traucējumi, bet ne visiem?

"Mēs aprobežojāmies ar variantiem, kas ir vismaz 10 procentiem iedzīvotāju, nolemjot, ka esam ieinteresēti paskaidrot, kas varētu notikt lielākajā daļā pacientu."

Neskatoties uz nozīmīgajiem atklājumiem, Kols piebilst, ka ir jāveic turpmāks darbs, lai apstiprinātu četru gēnu lomu. Prospektīvs pētījums, kurā pirms ārstēšanas tiek pārbaudīti pacientu gēni, sniegtu ticamākus pierādījumus.

Turklāt, lai nodrošinātu, ka ārstēšanas panākumi netiek apdraudēti, jebkurai aizsargājošai iejaukšanās procedūrai jāveic preklīniska un klīniska pārbaude.

Līdzautors Lūiss Silvermans, M.D., sacīja: “Galvenā prioritāte, kas bērnībā notiek VISU klīnisko pētījumu laikā, ir samazināt ārstēšanas toksicitāti, un, protams, mēs vēlamies samazināt neirokognitīvās vēlīnās sekas, ja iespējams.

"Cerams, ka šis darbs ļaus identificēt tos pacientus, kuriem ir vislielākais neirokognitīvo novēloto efektu risks, un kuriem mēs varam koncentrēt savus pētniecības centienus, pielāgojot ārstēšanas pieeju vai pārbaudot jaunas aizsardzības stratēģijas, lai mazinātu ietekmi, negatīvi neietekmējot iespēju izārstēt. ”

Vābera piebilda, ka viņas darbs pie VISAS ārstēšanas smadzeņu ietekmes aptver desmit sadarbības iestādes Ziemeļamerikā. Viņas agrīnajos pētījumos tika uzsvērta nozīmīga kognitīvā ietekme starp bērniem, kas veiksmīgi ārstēti ar ALL, un parādīja "dramatiskas dzimuma atšķirības, sievietes ir daudz neaizsargātākas pret toksicitāti".

Bērnu onkologi jau sen ir meklējuši mazāk toksiskas terapijas. "Devas samazināšana vai galvaskausa starojuma likvidēšana ir ievērojami uzlabojusi kognitīvos rezultātus, īpaši sievietēm," sacīja Vēbers.

Pašreizējais darbs ir vērsts uz konkrētām smadzeņu zonām, kurām ir vislielākais kaitējums. Vēbers sacīja: "Hipokampam ir galvenā loma epizodiskajā atmiņas kodēšanā, un tas ir ārkārtīgi neaizsargāts pret ķīmijterapiju un staru terapiju."

Atmiņas kodēšanas un mācīšanās, darba atmiņas, uzmanības, informācijas apstrādes ātruma un visu telpisko prasmju trūkumi “lokalizējas neiroanatomiski hipokampā mediālajās temporālajās daivās un frontālajās daivās”.

Radiācija un ķīmijterapija bojā hipokampu neironu cilmes šūnas un prekursoru šūnas, kavējot to atjaunošanos un kavējot mielināciju - vitāli svarīgo procesu, kurā smadzeņu šūnas izaug izolējošu apvalku, kas paātrina smadzeņu signālus, līdz pilnīgai 30 gadu vecumam nav pabeigtas. Šīs izmaiņas ir novērotas tādu cilvēku pēcnāves gadījumos, kuri ārstēti no primārajiem smadzeņu audzējiem un leikēmijas.

"Kopā," secināja Vēbers, "šie atklājumi nodrošina funkcionālu un strukturālu pamatu dažiem kognitīvajiem simptomiem, ar kuriem saskaras bērnības leikēmijas izdzīvojušie."

Atsauce

Izmēģinājums ziņots 56. gadskārtējā sanāksmē Amerikas Hematoloģijas biedrības ikgadējā sanāksmē, kas notika 2014. gada 6.-9. Decembrī Moscone centrā, Sanfrancisko, Kalifornijā.