Zinātnieki atrod īpašu molekulu, kas palīdz cīnīties ar Alcheimera, Parkinsona slimību

Hārvardas Medicīnas skolas pētnieki ir atklājuši molekulu, kas palīdz cilvēka šūnām atbrīvoties no nepareizi salocītajiem, izkropļotajiem proteīniem, kas saistīti ar Alcheimera slimību un citām neirodeģeneratīvām slimībām.

Šim pētījumam varētu būt tālejoša ietekme uz zāļu izstrādi, lai ārstētu ne tikai neirodeģeneratīvas slimības, bet arī citas slimības, kas saistītas ar sliktu olbaltumvielu uzkrāšanos.

Šūnas nepārtraukti rada un izmet olbaltumvielas, šis process ir atkarīgs no dārgā līdzsvara starp ātrumu, kādā tiek radīti jauni proteīni, un ātrumu, kādā bojātie tiek iznīcināti.

Olbaltumvielu iznīcināšana ir daļa no šīs sarežģītās sistēmas, un olbaltumvielas tiek apzīmētas kā atkritumi, apzīmējot ar nelielu molekulu, ko sauc par ubiquitin.

Ubiquitin piestiprinās pie šiem marķētajiem proteīniem, bieži veidojot garas ķēdes. Tad šūnas olbaltumvielu atkritumu iznīcināšanas sistēma, proteasoma, atpazīst šos ubikcinētos proteīnus un tos noārda.

Ja šī precīzi noregulētā sistēma nedarbojas, bojāti vai nepareizi salocīti proteīni sāk uzkrāties šūnā un var kļūt toksiski. Ar šo nepareizi salocīto olbaltumvielu uzkrāšanos ir saistītas vairākas slimības, tostarp Alcheimera, Parkinsona un Kreicfelda – Jakoba slimības.

Pētnieku grupa, kuru vadīja Hārvardas Medicīnas skolas pētnieki, šūnu bioloģijas profesors Daniels Finlijs un šūnu bioloģijas asociētais profesors Rendels Kings, vēlējās labāk izprast, kas izraisa šīs sistēmas darbības traucējumus. Tāpēc viņi pieslējās fermentam ar nosaukumu Usp14.

Pētījumu laikā zinātnieki atklāja, ka Usp14, aktivizēts, sadala ubiquitin ķēdi. Tas palēnina proteasoma spēju atbrīvot šūnu no sliktajiem proteīniem. Kad tas notiek, šūna rada jaunus proteīnus ātrāk, nekā atbrīvojas no vecajiem, izraisot izkropļotu olbaltumvielu uzkrāšanos.

Pētnieki centās noskaidrot, vai viņi pēc tam varētu atrast molekulu, kas bloķē Usp14 - selektīvu inhibitoru -, kas ļautu proteosomai brīvi veikt savu darbu.

Lai atrastu šo selektīvo inhibitoru, pēcdoktorants Byung-Hoon Lee izveidoja unikālu skrīninga procesu ar HMS Ķīmijas un šūnu bioloģijas institūta-Longvudas skrīninga objekta palīdzību.

Lī pārbaudīja 63 000 savienojumu, meklējot molekulas, kas inhibēja tikai Usp14 un varēja viegli iefiltrēties šūnā. Spēcīgākais kandidāts bija maza molekula, kuru viņi nosauca par IU1.

Cits pēcdoktorantūras pētnieks Mins Dže Lī un viņa kolēģi IU1 izmantoja cilvēku un peles šūnu kultūrās. Viņi atklāja, ka IU1 nomāc Usp14, vienlaikus ļaujot proteasomam ātrāk atbrīvoties no sliktajiem proteīniem. Tātad IU1 pievienošana šūnām faktiski veicināja proteasomu darbību.

Lai gan zinātnieki joprojām mēģina noskaidrot, kā darbojas IU1, šķiet, ka molekula kavē Usp14 spēju sagriezt ubikvitīna ķēdi.

Kad zinātnieki uzzina vairāk par saikni starp izkropļotām olbaltumvielām un cilvēku slimībām, interese par proteasomu ir palielinājusies. Kaut arī liela uzmanība ir pievērsta veidiem, kā palēnināt proteasomu aktivitāti, zālēm var būt unikāla priekšrocība, kas veicina proteasomu darbību, nevis kavē to, sacīja Finlijs.

"Ja jūs ņemat tipisku kultūrā augošu šūnu un nogalināt tās Usp14 aktivitāti, šūna turpinās attīstīties," sacīja Finlijs. "Ja jūs nogalināt tā proteasomu darbību, tas nekavējoties nomirtu."

Šim pētījumam varētu būt tālejoša ietekme uz zāļu izstrādi, lai ārstētu ne tikai neirodeģeneratīvas slimības, bet arī citas slimības, kas saistītas ar nepareizi salocītu olbaltumvielu uzkrāšanos, sacīja King.

Avots: Hārvardas medicīnas skola