Peles pētījumā plāksnes, kas saistītas ar Alcheimera gandrīz iznīcināto

Ohaio štata universitātes pētnieki ir atklājuši, ka fermenta izvadīšana no pelēm ar Alcheimera slimības simptomiem samazina par 90 procentiem savienojumu, kas ir atbildīgi par ar šo slimību saistīto plāksnīšu veidošanos.

Savienojumi ir amiloidā beta vai A-beta peptīdi, norāda pētnieki; peptīdi ir olbaltumvielas, bet īsāki.

Kad A-beta peptīdi smadzenēs uzkrājas pārmērīgā daudzumā, tie var veidot plāksnes, kas ir Alcheimera slimības pazīme.

“Šīs peles ir modeļi agresīvākajai Alcheimera slimības formai un rada vislielāko A-beta peptīdu daudzumu. Šis samazinājums par 90 procentiem ir vislielākais A-beta līmeņa kritums, par kuru līdz šim ziņots, dzīvnieku modeļus ārstējot ar zālēm vai ģenētiskām manipulācijām, ”sacīja Sung Ok Yoon, Ph.D., molekulārās un šūnu bioķīmijas asociētais profesors Ohaio štatā. Universitāte un pētījuma vadošā autore.

A-beta peptīdu samazināšanas atslēga bija fermenta, ko sauc par jnk3, eliminācija, saskaņā ar pētījumu.

Šis ferments stimulē olbaltumvielu, kas ražo A-beta peptīdus, liekot domāt, ka tad, kad jnk3 aktivitātes ir augstas, palielinās A-beta peptīdu ražošana, kas palielina to uzkrāšanās un veidošanās iespējas plāksnēs.

Jnk3 ir ferments, kas modificē mērķa proteīnus, mainot olbaltumvielu īpašības. Jau bija zināms, ka amiloidā prekursora proteīns (APP), kas ražo A-beta peptīdus, tiek modificēts Alcheimera slimības smadzenēs. Yoon un viņas kolēģi arī atklāja, ka jnk3 modificē APP, kas izraisa A-beta peptīdu ražošanas stimulēšanu.

Kaut arī Alcheimera slimība ietekmē vairāk nekā 5 miljonus amerikāņu, tā cēlonis joprojām nav zināms. Lai gan zinātnieki vēl nav noskaidrojuši, vai plāksnēs esošie A-beta peptīdi izraisa Alcheimera slimību vai veidojas kā slimības sekas, plāksnes ir saistītas ar progresējošu kognitīvo pasliktināšanos.

Šajā pētījumā Yoon un viņas kolēģi ģenētiski izdzēsa jnk3 no pelēm, kurām bija mutācijas, kas konstatētas agrīnā Alcheimera slimības pacientiem.

Sešos mēnešos A-beta peptīdu ražošana tika pazemināta par 90 procentiem, un šīm pelēm 12 mēnešu laikā bija samazinājums par 70 procentiem.

Kad pētnieki redzēja, ka jnk3 eliminācija dramatiski pazemināja A-beta peptīdus, viņi arī 12 mēnešus pelēm meklēja ietekmi uz kognitīvo funkciju.

Viņi atklāja, ka kognitīvā funkcija ievērojami uzlabojās, sasniedzot 80 procentus no normas, savukārt slimības modeļa pelēm kognitīvā funkcija bija 40 procenti no normas.

Smadzeņu šūnu jeb neironu skaits Alcheimera slimības pelēs arī tika palielināts, izdzēšot jnk3, sasniedzot 86 procentus no vērtības normālām pelēm, savukārt Alcheimera modeļa pelēm neironu skaits bija tikai 74 procenti.

Zinātnieki arī pārbaudīja, vai RNS ekspresijas modeļi peles smadzenēs tika mainīti, kad jnk3 tika izdzēsts. Šis modelis zinātniekiem stāsta, vai šūnas rīkojas, kā paredzēts, paskaidroja pētnieki, kuri teica, ka rezultāti bija liels pārsteigums. Alcheimera modeļa smadzenēs, salīdzinot ar parastajām peles smadzenēm, ievērojami samazinājās gēnu izpausme, kas vajadzīga jaunu olbaltumvielu ražošanai vai sintēzei.

“Daudzi neironi bija apturējuši olbaltumvielu ražošanu. Un, kad mēs izdzēsām jnk3, neironu kopējā olbaltumvielu ražošana bija ļoti tuvu normālam līmenim, ”sacīja Yoon.

Pēc pētījumu grupas domām, eksperimenti neironu kultūrās arī parādīja, ka A-beta peptīdi izslēdz jaunu olbaltumvielu ražošanu, aktivizējot citu fermentu, ko sauc par AMP kināzi (AMPK). AMPK parasti tiek aktivizēts, ja šūnās trūkst barības vielu, piemēram, tieši pirms ēdienreizes. Šī iemesla dēļ AMPK ir populārs mērķis slimībām, kas saistītas ar ķermeņa glikozes un tauku lietošanu metabolismā, piemēram, 2. tipa diabētu, paskaidroja pētnieki.

Pētnieki novēroja, ka pēc aktivizēšanas AMPK galu galā apklusināja ķīmisko reakciju secību, ko sauc par mTOR ceļu, kas kontrolē jaunu olbaltumvielu sintēzi dažāda veida šūnās. Šī parādība rada stresa reakciju endoplazmas tīklā (ER), kas ir olbaltumvielu sintēzes mašīna, kas atrodas katrā šūnā.

"Interesanti ir tas, ka tas jau bija publicēts, ka, kad tiek izraisīts ER stress, tas varētu aktivizēt jnk3," sacīja Yoon.

Tas lika pētniecei un viņas kolēģiem piedāvāt modeli, lai aprakstītu viņu hipotēzi. Nepārtraukta jnk3 aktivizēšana ar ER stresu ļauj sākt kaitīgu ciklu, un šis cikls laika gaitā kļūst stiprāks, viņa teica, paskaidrojot, ka vēl nenoskaidrota fizioloģiska problēma palielina jnk3 aktivitāti, kas noved pie sākotnējās A-beta peptīdu ražošanas no APP.

Šie peptīdi stimulē AMPK fermentu, kas bloķē jaunu olbaltumvielu ražošanu ar mTOR ceļu. Pazemināta olbaltumvielu ražošana izraisa ER stresu, un tas palielina jnk3 aktivitātes. Tāpat kā sākumā, palielinot jnk3 aktivitātes, tiek ražots vairāk A-beta, ciklam pievienojot "vairāk spiediena", paskaidroja Yoon.

“Tātad, apkārt un apkārt, un ap to iet arvien spēcīgāk. Šie rezultāti liecina, ka jnk3 ir atslēga, kas uztur ciklu, ”viņa teica.

Lai pārbaudītu hipotēzi, pētnieki dzīvos peles smadzeņu audus ārstēja ar vienu medikamentu, kas bloķē mTOR ceļu, vai ar citu medikamentu, kas izraisa ER stresu. Abas ārstēšanas metodes dramatiski palielināja A-beta peptīdu ražošanu deviņu stundu laikā, bet tikai tad, kad bija klāt jnk3, viņa teica. Pārbaudot cilvēku datus, pētnieki novēroja, ka Alcheimera slimības smadzeņu audi uzrādīja ievērojamu ER stresa paaugstināšanos.

Lai gan paliek trūkstošā saite - patoloģiskais stāvoklis, kas vispirms rada stresu - Yoon teica, ka demonstrācija, ka A-beta peptīdi bloķē jaunu olbaltumvielu ražošanu, atklāj jaunus domāšanas veidus par Alcheimera slimības ārstēšanu.

"Fakts, ka mēs noskaidrojām, ka Alcheimera slimība ļoti ietekmē olbaltumvielu sintēzi, paver iespējas izmēģināt dažādas zāles, kas jau ir izstrādātas citām hroniskām progresējošām slimībām, kurām ir kopīga skarto olbaltumvielu ražošanas kopība," sacīja Yoon.

Yoon arī cer pārbaudīt, vai mazmolekulārie jnk3 inhibitori varētu uzlabot kognitīvo funkciju pelēm ar Alcheimera slimību.

Pētījums tiek publicēts žurnālā Neirons.

Avots: Ohaio štata universitāte