Tau olbaltumvielu saindēšanās var paredzēt smadzeņu deģenerācijas vietas Alcheimera slimībā

Tau-olbaltumvielu “mudžekļu” smadzeņu attēlveidošana prognozē nākotnes smadzeņu atrofijas lokalizāciju Alcheimera slimniekiem gadu vai ilgāk iepriekš, liecina jauns pētījums.

Turpretim amiloido “plāksnīšu” atrašanās vieta, kas gadu desmitiem ilgi bijusi Alcheimera slimības izpētes un zāļu izstrādes uzmanības centrā, tika maz izmantota, lai prognozētu, kā slimības gaitā attīstīsies bojājumi, norāda Universitātes Universitātes zinātnieki. Kalifornijas Sanfrancisko atmiņas un novecošanas centrs.

Rezultāti apstiprina pieaugošo atziņu, ka tau smadzeņu deģenerāciju Alcheimera slimībā virza tiešāk nekā amiloido olbaltumvielu, norāda pētnieki.

Tas arī parāda nesen izstrādātās tau balstītās pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) smadzeņu attēlveidošanas tehnoloģijas potenciālu, lai paātrinātu Alcheimera klīniskos pētījumus un uzlabotu individualizētu pacientu aprūpi, viņi saka.

"Spēle starp tau izplatīšanos un to, kas ar smadzenēm notika nākamajā gadā, bija patiešām pārsteidzoša," sacīja neirologs Gils Rabinovičs, MD, Edvards Feins un Pērles Landritas izcilais atmiņas un novecošanas profesors, PET attēlveidošanas programmas vadītājs UCSF Atmiņas un novecošanas centrs un raksta vecākais autors.

“Tau PET attēlveidošana paredzēja ne tikai to, cik lielu atrofiju mēs redzēsim, bet arī to, kur tas notiks. Šīs prognozes bija daudz spēcīgākas par visu, ko esam spējuši darīt ar citiem attēlveidošanas rīkiem, un papildina pierādījumus, ka tau ir galvenais slimības virzītājspēks. "

Alcheimera pētnieki jau sen ir strīdējušies par amiloido plāksnīšu un tau pīņu relatīvo nozīmi - divu veidu nepareizi salocītu olbaltumvielu kopu, kas novērotas pacientu smadzeņu pēcnāves pētījumos, ko vācu pētnieks Dr Aloizs Alcheimers pirmo reizi identificēja 20. gadsimta sākumā. Gadu desmitiem ilgi dominēja “amiloido nometne”, kas noveda pie vairākiem augsta līmeņa centieniem palēnināt Alcheimera slimību ar uz amiloidu vērstām zālēm, un tas viss rada vilšanos vai jauktus rezultātus.

Daudzi pētnieki tagad otro reizi aplūko tau olbaltumvielu, kas reiz tika noraidīta kā vienkārši “kapakmens”, kas iezīmē mirstošās šūnas, un pēta, vai tau faktiski var būt svarīgs slimības bioloģiskais virzītājspēks.

Pretstatā amiloidam, kas plaši uzkrājas smadzenēs, dažreiz pat cilvēkiem bez simptomiem, Alcheimera slimnieku autopsijas ir atklājušas, ka tau koncentrējas tieši tur, kur smadzeņu atrofija ir vissmagākā, un vietās, kas palīdz izskaidrot atšķirības pacientu simptomos, piemēram, apgabalos, kas saistīti ar valodu, vai reģionos, kas saistīti ar atmiņu.

"Neviens nešaubās, ka amiloidam ir nozīme Alcheimera slimībā, taču arvien vairāk tau atklājumu sāk mainīties, kā cilvēki domā par to, kas patiesībā izraisa šo slimību," skaidroja Rabinovičas pēcdoktorants Renaud La Joie. In Vivo Molecular Neuroimaging Lab un jaunā pētījuma vadošais autors. "Tomēr, tikai aplūkojot pēcnāves smadzeņu audus, ir bijis grūti pierādīt, ka tau mudžekļi izraisa smadzeņu deģenerāciju, nevis otrādi.

"Viens no mūsu grupas galvenajiem mērķiem ir bijis izstrādāt neinvazīvus smadzeņu attēlveidošanas rīkus, kas ļautu mums redzēt, vai tau uzkrāšanās vieta slimības sākumā prognozē vēlāku smadzeņu deģenerāciju."

Neskatoties uz agrīnām aizdomām, kuras tau var būt neiespējami izmērīt dzīvajās smadzenēs, zinātnieki nesen izstrādāja injicējamu molekulu, ko sauc par flortaucipiru - kuru pašlaik pārskata FDA -, kas saistās ar nepareizi salocītu tau smadzenēs un izstaro vieglu radioaktīvu signālu, kuru var uztvert pēc PET skenēšanas.

Pētījumam La Joie ar UCSF Atmiņas un novecošanas centra starpniecību pieņēma darbā 32 dalībniekus ar agrīnu Alcheimera slimības klīnisko stadiju, kuri visi saņēma PET skenēšanu, izmantojot divus dažādus marķierus, lai mērītu amiloido olbaltumvielu un tau olbaltumvielu līmeni smadzenēs. Dalībnieki arī saņēma MRI skenēšanu, lai izmērītu viņu smadzeņu strukturālo integritāti gan pētījuma sākumā, gan atkārtotos apmeklējumos pēc viena līdz diviem gadiem.

Pētnieki atklāja, ka vispārējais tau līmenis dalībnieku smadzenēs pētījuma sākumā paredzēja, cik liela deģenerācija notiks pēc viņu turpmākās vizītes, vidēji 15 mēnešus vēlāk. Saskaņā ar pētījuma rezultātiem tau uzkrāšanās modeļi paredzēja turpmāku atrofiju tajās pašās vietās ar vairāk nekā 40 procentu precizitāti. Turpretī sākotnējie amiloido-PET skenējumi pareizi paredzēja tikai 3 procentus no turpmākās smadzeņu deģenerācijas, atklāja pētnieki.

"Redzot, ka tau uzkrāšanās prognozē vietu, kur notiks deģenerācija, apstiprina mūsu hipotēzi, ka tau ir galvenais Alcheimera slimības neirodeģenerācijas virzītājspēks," sacīja La Joie.

PET skenēšana atklāja, ka jaunākiem pētījuma dalībniekiem smadzenēs bija lielāks kopējais tau līmenis, kā arī ciešāka saikne starp sākotnējo tau un turpmāko smadzeņu atrofiju, salīdzinot ar vecākiem dalībniekiem. Tas liek domāt, ka citiem faktoriem - iespējams, citiem patoloģiskiem proteīniem vai asinsvadu traumām - var būt lielāka loma vēlīnā Alcheimera slimībā, saka pētnieki.

Rezultāti papildina cerības, ka pašlaik pētāmās tau mērķa zāles varētu sniegt klīnisku labumu pacientiem, bloķējot šo galveno slimības neirodeģenerācijas virzītājspēku. Tajā pašā laikā spēja izmantot tau PET, lai prognozētu vēlāku smadzeņu deģenerāciju, varētu ļaut personalizētāku demences aprūpi un paātrināt notiekošos klīniskos pētījumus, norāda pētnieki.

"Viena no pirmajām lietām, ko cilvēki vēlas uzzināt, dzirdot Alcheimera slimības diagnozi, ir tā, kāda ir nākotne viņiem pašiem vai tuviniekiem. Vai tā būs ilga atmiņas izbalēšana vai ātra demences samazināšanās? Cik ilgi pacients varēs dzīvot patstāvīgi? Vai viņi zaudēs spēju runāt vai apiet paši? Tie ir jautājumi, uz kuriem mēs šobrīd nevaram atbildēt, izņemot vispiemērotākos terminus, ”sacīja Rabinoviči. "Tagad pirmo reizi šis rīks varētu ļaut mums pacientiem saprast, ko gaidīt, atklājot viņu slimības pamatā esošo bioloģisko procesu."

Pētnieki teica, ka viņi arī paredz, ka spēja prognozēt nākotnes smadzeņu atrofiju, pamatojoties uz tau PET attēlveidošanu, ļaus Alcheimera slimības klīniskajos pētījumos ātri novērtēt, vai eksperimentāla ārstēšana var mainīt konkrēto pacientam paredzēto trajektoriju, kas pašlaik nav iespējama plašā mainīgums slimības progresēšanā no indivīda uz cilvēku.Šādi ieskati varētu dot iespēju pielāgot devas vai pāriet uz citu eksperimentālo savienojumu, ja pirmā ārstēšana neietekmē tau līmeni vai nemaina pacienta paredzēto smadzeņu atrofijas trajektoriju, viņi paskaidro.

"Tau PET varētu būt ārkārtīgi vērtīgs precīzās medicīnas līdzeklis turpmāko klīnisko pētījumu veikšanai," sacīja Rabinoviči. "Spēja jūtīgi izsekot tau uzkrāšanos dzīviem pacientiem pirmo reizi ļautu klīniskajiem pētniekiem meklēt ārstēšanu, kas var palēnināt vai pat novērst katram pacientam paredzēto specifisko smadzeņu atrofijas modeli."

Pētījums tika publicēts Zinātnes tulkošanas medicīna.

Avots: Kalifornijas Universitāte, Sanfrancisko (UCSF)

Foto: