Kā mutācijas var izraisīt šizofrēniju, bipolārus traucējumus
Viena šāda mutācija, kas pazīstama kā DISC1 - saīsinājums no nosaukuma “Disrupted in Schizophrenia-1” - vispirms tika identificēta lielā Skotijas ģimenē ar augstu šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas līmeni.
Pētījumi kopš tā laika ir parādījuši, ka DISC1 mutācijas var izraisīt mainītu smadzeņu struktūru un traucēt izziņu, taču nebija precīzi zināms, kā tas notiek. Jauns Masačūsetsas Tehnoloģiskā institūta Pīčera mācību un atmiņas institūta direktora Li-Huei Tsai pētījums parāda, ka DISC1 mutācijas pasliktina specifisku signālu ceļu neironos, kas ir kritisks normālai smadzeņu attīstībai.
Ģenētiskajā ekrānā, kurā piedalījās 750 cilvēki, no kuriem daži bija veseli, bet citi ar psihiskiem traucējumiem, pētnieki atrada vairākus izplatītākos gēna DISC1 variantus. Tomēr, lai arī šīs mutācijas izjauca normālu smadzeņu attīstību, tās nebija obligāti pietiekamas, lai patstāvīgi izraisītu slimības, sacīja pētnieki.
"Daudziem cilvēkiem var būt šis [ģenētiskais defekts], un viņiem, iespējams, ir daži smadzeņu attīstības defekti. Tomēr ir arī diezgan skaidrs, ka tas pats par sevi nav pietiekams, lai izraisītu psihiskus traucējumus, ”saka Tsai.
"Tas ļoti atbilst uzskatam, ka, lai izraisītu klīniski izmērāmu rezultātu, iespējams, ir jābūt vairāku dažādu ģenētisko variāciju kombinācijai."
Citā 2009. gadā publicētajā pētījumā Tsai un viņas kolēģi parādīja, ka gēns DISC1 regulē šūnu signālu ceļu, kas pazīstams kā Wnt, un ir konstatēts, ka tas embrija attīstības laikā stimulē cilmes šūnu proliferāciju. Vissvarīgākais psihiatrisko slimību ziņā Wnt signāls veicina neiroprogenitoru šūnu pavairošanu, kas ir nenobriedušas šūnas, kuras galu galā kļūst par neironiem.
"Mēs atklājām, ka DISC1 faktiski uztur Wnt signālu integritāti," saka Tsai. "Tātad, ja kāda iemesla dēļ tiek pazaudēts DISC1, tad Wnt signāls ir traucēts. Tā rezultātā tika traucēta arī neiroprogenitoru proliferācija un smadzeņu attīstība. ”
Tsai un viņas kolēģi parādīja, ka DISC1 regulē Wnt signālu, izslēdzot fermentu, kas pazīstams kā Gsk3-beta. (Pētnieki atzīmē, ka Gsk3-beta ir arī litija mērķis, kas ir izplatīta bipolāru slimību ārstēšana.) "Šajā dokumentā mēs ierosinājām, ka DISC1 būtībā ir endogēns litijs, lai saglabātu Wnt signālu integritāti," saka Tsai.
Jaunajā Neirons Tsai laboratorija pētīja DISC1 mutāciju ietekmi uz cilvēku populāciju. Kopā ar pētniekiem no Stenlija Psihiatrisko pētījumu centra Plašajā institūtā viņi sekvencēja DISC1 gēnu vairāk nekā 700 cilvēkiem - aptuveni pusei no viņiem bija šizofrēnija vai bipolāri traucējumi, pārējie bija veseli - un identificēja vairākus DISC1 gēna variantus.
Tomēr neviena no šīm atsevišķajām mutācijām nebija ievērojami biežāk sastopama slimajā populācijā nekā veselā populācijā. "Tas liek domāt, ka DISC1 varianti paši par sevi neizraisa slimības," saka Tsai.
Pētnieki izvēlējās četras no visbiežāk sastopamajām DISC1 mutācijām un pārbaudīja to ietekmi uz pelēm, zebrafish un cilvēka šūnām. Izrādījās, ka trīs no šiem variantiem patiešām noved pie traucēta Wnt signāla, atklāja pētnieki. Tomēr dažas no šīm mutācijām tika atklātas veseliem cilvēkiem, tāpēc ar tām nepietiek, lai pašas izraisītu slimības.
Ceturtais variants neietekmēja Wnt signalizāciju, bet pasliktināja neironu spēju smadzeņu attīstības laikā pārvietoties pareizajā vietā un veidot ķēdes ar citām šūnām.
Tsai saka, ka nav pārsteidzoši, ka, pat ja ģenētiskie defekti nepārprotami izraisa dažus darbības traucējumus šūnu līmenī, tie ne vienmēr noved pie slimībām. “Smadzenes patiešām ir ievērojams orgāns. Tas ir vienkārši tik plastmasas un ar milzīgu spēju kompensēt jebkāda veida defektus, ”viņa saka.
Viņa sagaida, ka turpmākie pētījumi atklās citas ģenētiskas mutācijas, kas nepieciešamas arī šizofrēnijas un citu psihisku traucējumu izraisīšanai.
Pētījums parādījās žurnāla 17. novembra numurā Neirons.
Avots: Masačūsetsas Tehnoloģiju institūts
