Peles pētījums atklāj mehānismu, kas atrodas Parkinsona slimības izraisītas diskinēzijas pamatā
Jauns peles pētījums, ko vadīja Scripps Research Institute, iespējams, ir atklājis galveno diskinēzijas cēloni - novājinošus kustību traucējumus, ko bieži izraisa Parkinsona slimības ārstēšanai lietotie dopamīna aizstājēji.
Dopamīna aizstājterapija sākotnēji padara Parkinsona simptomus daudz labākus, bet galu galā ārstēšana dod vietu nekontrolējamām, saraustītām ķermeņa kustībām. Līdz šim šī nosacījuma mehānisms lielā mērā ir palicis noslēpums.
Pētījums parāda, ka šī stāvokļa pamatā ir zāļu neparedzēts proteīna, ko sauc par RasGRP1, palielināšana (Ras-guanīna nukleotīdu atbrīvojošais faktors 1). Šis RasGRP1 palielinājums rada tādu efektu kaskādi, kas noved pie patoloģiskām, piespiedu kustībām, kas pazīstamas kā LID vai L-DOPA izraisīta diskinēzija, saka līdzautore Srinivasa Subramaniam, PhD, neirozinātņu asociētā profesore Scripps Research, Florida.
Uzmundrinoši komanda atklāja, ka pelēm, kas noplicinātas ar dopamīnu, un citiem dzīvnieku modeļiem RasGRP1 ražošanas kavēšana smadzenēs dopamīna nomaiņas laikā samazināja neviļus kustības, nenoliedzot dopamīna terapijas lietderīgās sekas.
Atzinumi, kas publicēti žurnālā Zinātnes attīstība, piedāvā jaunu ceļu Parkinsona diskinēzijas atvieglošanai, vienlaikus ļaujot uzturēt dopamīna aizstājterapiju.
Subramaniam pētnieku grupa jau sen ir interesējusies par šūnu signālu parādīšanos smadzenēs, kas ir motora kustību pamatā, un par to, kā to ietekmē smadzeņu slimības, tostarp Hantingtona un Parkinsona slimības.
"Parkinsona slimnieki ārstēšanas izraisīto diskinēziju raksturo kā vienu no novājinošākajām viņu slimības pazīmēm," saka Subramaniam."Šie pētījumi rāda, ka, ja mēs varam pazemināt RasGRP1 signalizāciju pirms dopamīna aizstāšanas, mums ir iespēja ievērojami uzlabot viņu dzīves kvalitāti."
Papildus Subramaniam, līdzautors ir Alesandro Usiello, Ph.D. no Kampānijas Universitātes Luidži Vanvitelli (Caserta, Itālija) un Uzvedības neirozinātņu laboratorijas Ceinge Biotecnologie Avanzate (Neapole, Itālija).
Dopamīns ir neirotransmiters un hormons, kam ir galvenā loma kustībā, mācībās, atmiņā, motivācijā un emocijās. Parkinsona slimība attīstās, kad dopamīnu ražojošie neironi smadzeņu reģionā, ko sauc par substantia nigra, pārstāj darboties vai mirst.
Šis smadzeņu reģions ir saistīts gan ar kustības uzsākšanu, gan ar atlīdzību, tāpēc tā pasliktināšanās izraisa visdažādākos simptomus, tostarp stīvumu, līdzsvara problēmas, staigāšanas grūtības, trīci, depresiju un atmiņas problēmas.
Ārsti ārstē Parkinsonu ar dopamīna aizstājēju, piemēram, levodopu. Smadzenes pārveido levodopu dopamīnā, un, lietojot pareizas devas, tas novērš simptomus. Bet, pieaugot devai un ilgumam, var attīstīties blakusparādība, ko sauc par diskinēziju. Pēc desmit gadiem aptuveni 95% Parkinsona slimnieku piedzīvos zināmu piespiedu diskinēzijas pakāpi, saka Subramaniam.
Tās attīstības iemesls ir izvairījies no zinātniekiem. Subramaniam komanda pēdējo desmit gadu laikā bija pētījusi problēmu, galu galā novedusi viņus pie atklājuma, ka RasGRP1 signalizācija bija galvenais vaininieks.
"Ir nekavējoties nepieciešami jauni terapeitiskie mērķi, lai apturētu LID vai L-DOPA izraisītu diskinēziju Parkinsona slimības gadījumā," saka Subramaniam. “Tagad pieejamās ārstēšanas metodes darbojas slikti, un tām ir daudz papildu nevēlamu blakusparādību. Mēs uzskatām, ka tas ir svarīgs solis ceļā uz labākām iespējām cilvēkiem ar Parkinsona slimību. ”
Pēc tam pētnieki cer atklāt labāko ceļu, lai selektīvi samazinātu RasGRP1 izpausmi striatumā, vienlaikus neietekmējot tā izpausmi citās ķermeņa zonās.
"Labā ziņa ir tā, ka pelēm pilnīgs RasGRP1 trūkums nav letāls, tāpēc mēs domājam, ka RasGRP1 bloķēšanai ar zālēm vai pat ar gēnu terapiju var būt ļoti maz vai vispār nav lielu blakusparādību," saka Subramaniam.
Avots: Scripps Research Institute
