Visa genoma pētījums atklāj iepriekš nenoskaidrotas šizofrēnijas mutācijas
Jauns pētījums, kas publicēts Dabas komunikācijas, liek domāt, ka īpaši reti strukturāli ģenētiskie varianti varētu būt nozīmīgi šizofrēnijā.
Lielākajā daļā šizofrēnijas ģenētisko pētījumu ir mēģināts izprast gēnu lomu šizofrēnijas attīstībā un pārmantojamībā. Un, lai arī ir veikti daudzi atklājumi, joprojām ir daudz trūkstošu gabalu.
Tagad Ziemeļkarolīnas Universitātes (UNC) Medicīnas skolas zinātnieki ir veikuši visu laiku lielāko šizofrēnijas visu genoma sekvencēšanas pētījumu, lai sniegtu pilnīgāku priekšstatu par cilvēka genoma lomu šajā slimībā.
"Mūsu rezultāti liecina, ka īpaši reti sastopamie strukturālie varianti, kas ietekmē konkrētas genoma struktūras robežas, palielina šizofrēnijas risku," sacīja vecākais autors Jins Szatkevičs, PhD, UNC Ģenētikas katedras asociētais profesors.
"Šo robežu izmaiņas var izraisīt gēnu ekspresijas disregulāciju, un mēs domājam, ka turpmākie mehāniskie pētījumi varētu noteikt precīzu funkcionālo ietekmi, kādu šie varianti atstāj uz bioloģiju."
Iepriekšējie pētījumi par šizofrēnijas ģenētiku galvenokārt bija saistīti ar parasto ģenētisko variāciju, kas pazīstamas kā SNP, izmantošanu (parasto ģenētisko secību izmaiņas un katra ietekmē vienu nukleotīdu), retas izmaiņas DNS daļā, kas sniedz norādījumus olbaltumvielu ražošanai, vai ļoti lielas strukturālas variācijas (izmaiņas, kas ietekmē dažus simtus tūkstošu nukleotīdu).
Šie pētījumi sniedz momentuzņēmumus par genomu, jo tas, iespējams, attiecas uz šizofrēniju, taču lielu daļu genoma atstāj noslēpumu.
Jaunajā pētījumā pētnieku grupa apskatīja visu genomu, izmantojot metodi, ko sauc par visa genoma sekvencēšanu (WGS). Galvenais iemesls, kāpēc WGS nav ticis izmantots plašāk, ir tas, ka tas ir ļoti dārgs.
Šim pētījumam starptautiskā sadarbība apvienoja Nacionālā garīgās veselības institūta finansējumu un atbilstošos Zviedrijas SciLife Labs līdzekļus, lai veiktu dziļu visa genoma sekvencēšanu 1165 cilvēkiem ar šizofrēniju un 1000 kontrolēm - līdz šim lielākais zināmais WGS pētījums par šizofrēniju.
Rezultātā tika atklātas iepriekš nenosakāmas DNS mutācijas, kuras pētnieki nekad agrāk nebija redzējuši šizofrēnijas gadījumā.
Konkrēti, atklājumi uzsver lomu, ko šizofrēnijas attīstībā varētu spēlēt topoloģiski saistītie domēni (TAD) (trīsdimensiju genoma struktūra). TAD ir atšķirīgi genoma reģioni ar stingrām robežām starp tiem, kas neļauj domēniem mijiedarboties ar kaimiņu TAD ģenētisko materiālu.
Šo robežu maiņa vai pārkāpšana ļauj mijiedarboties starp gēniem un regulējošiem elementiem, kas parasti nesadarbotos.
Kad notiek šī mijiedarbība, gēnu ekspresijā var būt negatīvi rezultāti, kas var izraisīt iedzimtus defektus, vēža veidošanos un attīstības traucējumus.
Pētnieki atklāja, ka ārkārtīgi reti strukturāli varianti, kas ietekmē TAD robežas smadzenēs, cilvēkiem ar šizofrēniju rodas ievērojami biežāk nekā tiem, kuriem tas nav. Strukturālie varianti ir lielas mutācijas, kas var ietvert trūkstošās vai dublētās ģenētiskās secības, vai sekvences, kas nav tipiskajā genomā.
Šis atklājums liecina, ka nepareizi izvietotas vai trūkstošas TAD robežas var veicināt šizofrēnijas attīstību, un TAD ietekmējošie strukturālie varianti var būt galvenie kandidāti turpmākajiem šizofrēnijas pētījumiem.
"Iespējamā turpmākā izpēte būtu strādāt ar pacienta atvasinātām šūnām ar šīm TAD ietekmējošām mutācijām un noskaidrot, kas tieši notika molekulārā līmenī," sacīja UNC psihiatrijas docents Szatkevičs.
"Nākotnē mēs varētu izmantot šo informāciju par TAD iedarbību, lai palīdzētu izstrādāt zāles vai precīzas medicīnas ārstēšanu, kas varētu novērst traucētos TAD vai ietekmētās gēnu izpausmes, kas var uzlabot pacientu rezultātus."
Avots: Ziemeļkarolīnas Universitātes veselības aprūpe
