Peles pētījums sper lielu soli ceļā uz ātras darbības antidepresantiem
Jauns pētījums pirmo reizi aprakstīja, kā SSRI sāk savu darbību, mērķējot uz noteiktu nervu šūnu tipu. Secinājumi, kas publicēti žurnālā pagājušajā nedēļāNeirons, var nodrošināt ceļu uz jauniem antidepresantiem, kurus būtu ne tikai drošāk lietot nekā jau esošos, bet kas darbotos arī ātrāk.
Pēdējo 30 gadu laikā tabletes, piemēram, Prozac vai Zoloft, ko kopā sauc par selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem vai SSRI, miljoniem cilvēku ir piedāvājuši atbrīvoties no smagās depresijas apmetņa.
Šīs zāles tika izstrādātas, lai palielinātu nervu šūnu piekļuvi serotonīnam - ķīmiskajai vielai, kas palīdz smadzenēm regulēt noteiktas emocijas. Tomēr pētnieki joprojām precīzi nezina, kā zāles darbojas, lai pielāgotu nepareizu smadzeņu ķīmiju vai kā padarīt tās labāk darbināmas.
Dr Lucian Medrihan, kurš vadīja pētījumu, paskaidro, ka, lai gan esošie SSRI var izraisīt mērenu iedarbību dažu stundu vai pat minūšu laikā, lielākā daļa cilvēku patiesībā sāk justies labāk, kamēr viņi nav lietojuši narkotikas ievērojamu laiku. Medrihans ir zinātniskais līdzstrādnieks neirozinātnieku un Nobela prēmijas laureāta Dr. Pola Greengarda laboratorijā.
Darbības kavēšanās ir būtisks trūkums, ārstējot klīnisko depresiju. Zāles var izraisīt arī plašu neērtu blakusparādību klāstu, tostarp sliktu dūšu, reiboni, svara pieaugumu un seksuālas disfunkcijas.
Pētnieki saka, ka SSRI pamatideja ir salīdzinoši vienkārša. Kad neirons izdala serotonīnu, lai signalizētu par citu šūnu, tas parasti absorbē lieko daudzumu neirotransmitera, neļaujot tam kavēties telpā, kur satiekas divas nervu šūnas.
Narkotikas traucē šo uzlaušanas soli, būtībā paildzinot signālu. Tas, kas notiks tālāk, ir bijis neirozinātnieku grūts uzgrieznis smadzeņu iekšējās sarežģītības dēļ.
Serotonīna pieaugums potenciāli var ietekmēt vismaz 1000 neironu tipus, un tie visi nereaģē vienādi -
daži, piemēram, tiek iedarbināti, bet citi nomierinās.
"Tas ir tāpēc, ka dažādos neironos dažādās kombinācijās ir 14 serotonīna receptoru veidi," sacīja Dr Yotam Sagi, Greengarda laboratorijas vecākais zinātniskais līdzstrādnieks. Tas, kā šūna reaģē uz neirotransmiteru, ir atkarīgs no konkrētā receptoru kodola, ko tā pārvadā.
Sagi un Medrihans ir nolēmuši noteikt agrīnākos molekulāros soļus, ar kuriem SSRI ierobežo depresiju. Lai sašaurinātu meklēšanu, viņi iekļuva smadzeņu reģionā, kas pazīstams kā zobu gente, un noteiktā šūnu grupā, ko sauc par holecistokinīnu (CCK) ekspresējošiem neironiem, kurus, pēc viņu domām, ietekmēja SSRI izraisītās serotonīna izmaiņas.
Izmantojot metodi, ko sauc par ribosomu afinitātes attīrīšanas tulkošanu, kuru Rokfellerā izstrādāja Nathaniel Heintz un Greengard, Sagi spēja identificēt serotonīna receptorus, kas atrodas CCK šūnās.
"Mēs varējām parādīt, ka viens receptoru veids, ko sauc par 5-HT2A, ir svarīgs SSAI ilgstošai iedarbībai," viņš saka, "savukārt otrs, 5-HT1B, ir starpnieks to iedarbības uzsākšanā."
Pēc tam Medrihans izveidoja virkni sarežģītu eksperimentu, lai noskaidrotu, vai viņš varētu atdarināt SSRI reakciju, manipulējot ar CCK neironiem dzīvās pelēs.
Viņš nomāca šo šūnu aktivitāti ar ķīmijģenētiku, paņēmienu, kas ļauj ieslēgt vai izslēgt nervu šūnas pēc vēlēšanās, un peles smadzenēs ievietoja sīku elektrodu paneļus. Pēc tam viņš novēroja citu neironu izšaušanu zobu zobos.
"Tikai pirms pieciem gadiem šis pētījums nebūtu bijis iespējams," viņš teica par iesaistītajām metodēm.
Rezultāti bija nepārprotami: kad tika kavēti peles CCK neironi, iedegās tie paši nervu ceļi, kas ir atbildes reakcija uz SSRI. Mērķējot uz šīm šūnām, zinātnieki šķietami atjaunoja paātrinātu, Prozac līdzīgu reakciju bez pašas zāles.
Viņi veica arī uzvedības eksperimentus, ievietojot peles baseinā un novērojot to peldēšanas paradumus.
Pēc tam, kad CCK neironi bija īsi apklusināti, šo dzīvnieku, kuri nebija saņēmuši nekādas zāles, izturēšanās bija līdzīga tai, kāda novērota citām pelēm pēc ārstēšanas ar Prozac: viņi peldēja ar ilgstošu dedzību.
Greengards saka, ka pētījums atrisina svarīgu jautājumu šajā jomā. "Daudz dažādu veidu sinapsēs visā smadzenēs serotonīnu lieto kā savu neirotransmiteru," viņš teica.
"Ļoti svarīgs jautājums ir bijis noteikt, kur neskaitāmajos neironos antidepresanti uzsāk savu farmakoloģisko darbību."
Atzinumi, kas identificē CCK neironus zobu zobos kā interesējošo vietu, veicinās zinātnieku izpratni par to, kā darbojas SSRI antidepresanti, un "tiem vajadzētu arī atvieglot jaunu spēcīgu un selektīvu zāļu klāstu izstrādi", sacīja Greengards.
Šādas turpmākās terapijas, domājams, darbotos ātrāk nekā esošie SSAI, kā arī varētu radīt mazāk blakusparādību.
Avots: Rokfellera universitāte
